癌变与细胞膜的关系
肿瘤细胞表型及生物学行为的显著变化与细胞膜组分和结构的变化密切相关,主要表现有以下四种形式。
(1)膜脂的改变
细胞膜上的糖脂含量虽少,但有着重要的生理功能,例如,参与膜受体功能的调节,细胞间的黏着和识别,细胞的生长和分化,等等。细胞的癌变过程常伴随着糖脂的改变,例如,糖链缩短,复杂的糖脂量下降或消失,出现一些简单的糖脂。其原因是细胞表面糖基转移酶活性降低,而糖苷水解酶活性增加,进而影响细胞黏着、识别、生长和分化等功能。肝癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和淋巴瘤细胞都有鞘糖脂组分的改变,且有新鞘糖脂出现,这种改变也可出现在癌变前期。
(2)膜蛋白的改变
肿瘤细胞膜中可发生某些蛋白质的丢失或增加,例如,纤黏连蛋白(fibronectin,FN)是由内质网合成后分泌到细胞表面的蛋白质,在正常细胞间起黏着作用,但在肿瘤细胞表面纤黏连蛋白明显比正常细胞表面少,有利于肿瘤细胞接触抑制的丧失和黏着作用的消失;肿瘤细胞中的纤溶蛋白酶原活化使血清中无活性的纤溶蛋白酶原转化为有活性的纤溶蛋白酶,纤溶蛋白酶可降解纤维,这也和肿瘤细胞的黏着性降低、浸润生长以及转移等恶性行为有关;肿瘤细胞表面的蛋白水解酶和糖苷酶活性增加,使膜对蛋白和糖的转运能力增加,能更多地为细胞分裂增殖提供物质基础;肿瘤细胞表面含唾液酸的糖蛋白明显增加,使机体免疫活性细胞不能识别、攻击肿瘤细胞;肿瘤细胞表面含唾液酸和岩藻糖的多肽或糖蛋白的量增加,使细胞表面负电荷增多,有利于肿瘤细胞的增殖。
(3)膜抗原的改变
膜抗原的改变主要表现为正常抗原的消失和异型抗原的产生。例如,红细胞、血管内皮细胞、鳞状上皮细胞和柱状上皮细胞等均携带ABO抗原,若这些细胞发生恶变,不仅原有的ABO抗原会消失,还可能有异型抗原的出现,如O型或B型胃癌患者的正常胃黏膜细胞表面只有单一的O型或B型抗原,而胃癌细胞表面可出现A型抗原,这可能与某些糖基转移酶活性改变有关。以上ABO抗原被称为肿瘤相关抗原(tumor associated antigen,TAA)。TAA是指肿瘤细胞和正常细胞均可表达的抗原,其含量在细胞癌变时明显增高,且只表现出量的变化而无严格的肿瘤特异性。胚胎抗原(fetal antigen)也属肿瘤相关抗原。一些细胞癌变时,可大量表达胚胎抗原,例如,肝癌细胞产生的甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP),结肠癌细胞表达的癌胚抗原(carcinoembryonic antighen,CEA)。胚胎抗原作为肿瘤血清标志物已常规应用于肿瘤的临床诊断,其含量的上升可作为肿瘤诊断、复发和预后的辅助性判断指标。肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)是肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞中而不存在于正常细胞中的一类抗原。
目前有许多肿瘤相关抗原及肿瘤特异性抗原已被发现,以TSA/TAA为目标的靶向治疗是癌症治疗的重要途径。市场上已经有几种依赖此机制研发的癌症免疫治疗药物,且在临床上较为有效,例如,利妥昔单抗以B细胞上的CD20抗原为靶向,用以治疗非霍奇金淋巴瘤;曲妥珠单抗(赫赛汀)以HER2为靶向,用以治疗HER2阳性的乳腺癌。(https://www.daowen.com)
(4)对外源性凝集素的反应
外源性凝集素有使细胞凝集的作用。肿瘤细胞表面的凝集素受体的含量增加,同时流动性增强,导致受体聚集,易发生凝集现象,正常细胞不会发生凝集现象。
科学小故事
细胞膜“伪装术”——纳米药物载体
纳米药物载体具有尺寸小、选择性高、毒副作用小等特点,在负载药物进行肿瘤治疗方面具有很好的临床效果。然而,这种药物载体在生物体内易受到免疫系统的干预,从而阻碍药物在体内的输送。
经过多年来的不断探索,中国科学院化学研究所李峻柏课题组开发了一系列以细胞膜为基础的“伪装”的纳米载体,它犹如身穿迷彩服隐身在草地里的“士兵”,能成功逃脱生物体内免疫系统的识别和清除,改善药物分子在体内的输送效率及对肿瘤的治疗效果。
生物体内的红细胞可以越过血管屏障穿梭于血液与组织之间,不受免疫攻击,这主要是由于红细胞膜表面分布的抗体可以被免疫系统识别。受此启发,李峻柏课题组的科研人员决定将天然红细胞膜包裹在纳米载体表面。他们首先将天然红细胞膜分离囊泡化,再将其重构在纳米载体表面,这种使用天然红细胞膜合成组装的纳米载体,能轻松地“骗过”机体内的免疫系统,从而延长药物在血液中的循环时间,提高药物的给药效率。进一步的研究发现,在细胞膜“伪装”技术的帮助下,纳米药物载体不仅能轻松地逃脱免疫清除,延长其在血液中的循环时间,还能提高生物相容性,降低其在内脏器官中的富集和毒副作用。
与传统的纳米载体相比,新型药物载体在功能上更多样化,既能用于探索血液净化、药物输送、光动治疗肿瘤等潜在应用研究,还能利用细胞膜上的特异性识别蛋白实现对病变部位的靶向给药,以显著提高病变部位的治疗效果。此项研究可以预言,在未来的医学研究中,新型药物载体的研究思路将会启发科研人员利用机体正常的细胞修复受损组织,最终实现组织和器官的再生。