内质网与疾病

内质网是蛋白质、脂类合成与物质运输的重要场所，同时也是细胞内其他膜性细胞器的重要来源，在细胞内膜系统中占有中心地位。内质网对细胞内外环境因素相当敏感，许多有害因素（如缺氧、辐射、感染、饥饿以及某些化学药物等）均可引起病理变化。由于缺血、缺氧引起细胞内水、钠潴留从而导致内质网扩张和空泡化（vesiculation）是内质网最常见的病理变化。前者表现为内质网池宽度增加，但内质网仍保持网状互联的形态；后者表现为内质网断裂成大小不同的空泡。在病毒感染或有机物中毒（如CCl4、苯巴比妥、黄曲霉素、酒精中毒等）的情况下，粗面内质网可出现气球样变性、脱颗粒（degranulation）和多聚核糖体解聚（disaggregation）现象，这些是蛋白质合成障碍的超微结构特征；同时，当受到某些感染或毒性因子的刺激时，滑面内质网可出现弥漫性肥大和增生，这与代偿性解毒功能增强有关。例如，B淋巴细胞在受到抗原物质如病原菌刺激时，可转变成浆细胞，浆细胞内会发生内质网肥大，分泌大量的免疫球蛋白。同样的原理，细胞在药物作用下首先会出现内质网代偿性肥大，长期大量用药后，便导致内质网肿胀、脱颗粒及破裂等不可逆的病理改变。内质网病理形态的出现可以作为实验研究或临床病理的形态学指标。近年来，随着对内质网损伤的研究越来越深入，人们发现内质网应激反应与疾病的发生在分子机制上有着微妙的联系。

当细胞受到外界各种理化因素（如紫外线、缺氧、营养物质缺乏、病毒、氧化应激等）的刺激时，细胞内质网功能的内稳态体系被完全打破，内质网因此转变为应激状态。内质网应激（endoplasmic reticulum stress）是细胞为应对内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及钙离子平衡紊乱等状况，而激活未折叠蛋白反应（unfold protein response，UPR）、内质网超负荷反应（endoplasmic reticulum overload response，EOR）以及caspase-12介导的凋亡通路等信号途径的反应过程。细胞通过激活这些信号通路综合影响特定基因表达，从而参与调节细胞的多项生理功能。一方面，细胞通过调动各种应激反应蛋白来抵御应激诱因的有害影响，调动细胞内质网的功能，以适应新的内环境变化；另一方面，细胞通过启动和表达细胞死亡相关应激蛋白的调节基因，增加内质网相关蛋白质的降解，进而通过激活caspase-12蛋白水解酶和Jun信号通路等途径诱导细胞凋亡。内质网应激是细胞内一种适应性机制，然而持续或过强的内质网应激可能对细胞造成损害，从而危害人体健康。因此，内质网应激与机体多种疾病的发生和发展密切相关。

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种老年人常见的以骨骼疼痛、骨强度降低、骨脆性增加及骨组织微结构退变为特征的全身性代谢性疾病。骨质疏松症以低骨矿密度（bone mineral density，BMD）为标志，而低BMD与内质网应激有关。糖尿病患者的髋部和上肢易患骨折，就是因为胰岛素缺乏和高血糖会引起低BMD。内质网应激与骨质疏松症和骨骼发育密切相关，内质网应激可以作为治疗骨骼疾病的靶点。

内质网应激是引起心血管疾病的主要机制之一。多项研究显示，内质网应激是多种心血管疾病（如动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心肌肥大、心力衰竭及糖尿病心肌病等）发生、发展的共同通路，干预内质网应激可能成为心血管疾病治疗的新靶点。(https://www.daowen.com)

内质网应激与多种神经系统疾病发生有关，例如，许多神经退行性疾病具有蛋白质沉积的共同特征。各种原因引起的蛋白质沉积及其所引发的胶质细胞激活、局部炎症免疫反应、氧化应激、代谢失衡、低氧状态、钙离子浓度紊乱等都可能干扰蛋白质在内质网中的折叠，从而引发内质网应激。内质网应激影响了神经信号传递及轴突运输，并激活了与细胞凋亡等有关的信号通路。

此外，还有研究发现，内质网应激与肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateral sclerosis，ALS）、帕金森病（parkinson disease）、癫痫、缺血性脑损伤及阿尔茨海默病等均有关系。

许多种类的癌细胞都依赖内质网分子伴侣的高蛋白质合成和折叠能力来保证其生长增殖和扩散。肿瘤细胞生长时的缺氧、氧化还原失衡、p H值波动和营养供不应求的微环境特点会诱导UPR发生。此外，有研究发现，肿瘤细胞的UPR信号传递会增加。一些内质网应激反应中的关键分子已经被证明对肿瘤的发生是必需的。有研究表明，内质网应激能稳定p53活性，诱导p53介导的细胞凋亡。也有研究表明，内质网应激通过GSK3β诱导p53表达下调。此外，在临床环境下，肿瘤的发生发展及其治疗功效可能都与内质网应激抑制p53的能力有关。因此，抑制内质网应激可能是抑制癌症发展、增加癌症疗效的有效策略。