蛋白质分选与疾病

蛋白质分选是依靠蛋白质自身信号序列，从蛋白质的起始合成部位转运到功能发挥部位的过程。蛋白质分选不仅保证了蛋白质的正确定位，也保证了蛋白质的生物学活性。然而，当蛋白质分选过程中的相关因子的性质发生异常改变时，就可能导致疾病的发生。全基因组关联研究（GWAS）已被广泛用于识别人类和动物模型中与心血管和代谢疾病相关的基因，该研究目前已经发现了一些引发疾病的罪魁祸首，低密度脂蛋白受体（LDLR）、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ等。此外，GWAS还发现了另一种影响心血管和代谢功能的蛋白——VPS10P结构域受体，这是一组细胞内分选因子，可在许多类型细胞的分泌区室和内吞区室之间引导靶蛋白，VPS10P结构域受体还参与心血管系统和代谢紊乱相关的多种疾病的病理过程，如高胆固醇血症、动脉粥样硬化、肥胖和糖尿病。

VPS10P作为一种分选因子，能将新合成的水解酶从高尔基体区室移动到它们在液泡中的作用位置，并且能在细胞表面与细胞的内吞和分泌区室之间穿梭。研究发现，所有哺乳动物的VPS10P结构域受体都在中枢和外周神经系统的神经元中表达，早期的研究工作揭示了它们具有对许多控制神经元细胞死亡和存活的靶蛋白进行分类的能力。VPS10P结构域受体的神经元配体包括神经营养因子及其受体或淀粉样前体蛋白和颗粒蛋白前体，它们分别是阿尔茨海默病和额颞叶变性发生的病因。另外，VPS10P结构域受体也在与心血管和代谢过程相关的外周组织中表达。外周组织中VPS10P结构域受体的表达模式在很大程度上是非重叠的，这表明每个受体在心血管和代谢过程中都具有独特的功能。(https://www.daowen.com)

分拣蛋白（sortilin）是一种相对分子质量为95 kDa的受体，仅包含1个VPS10P结构域作为其胞外域。GWAS已将位于1p13.3编码位点的分拣蛋白1（SORT1）与血浆胆固醇水平和人类心肌梗死的风险相关联，这表明分拣蛋白与全身胆固醇稳态有关。已有研究发现，分拣蛋白通过控制淋巴细胞释放促炎性细胞因子的能力和（或）促进巨噬细胞摄取低密度脂蛋白以加速泡沫细胞的形成，进而促进血管壁动脉粥样硬化的发生发展。有研究证实，造血系统中分拣蛋白的缺乏减轻了小鼠的动脉粥样硬化。另外，尽管尚未得到人类遗传数据的证实，但细胞和小鼠模型中的功能研究表明，分拣蛋白在控制葡萄糖稳态和肥胖症发作方面发挥着重要作用，值得进一步研究阐明。分拣蛋白是携带葡萄糖转运蛋白的囊泡的主要成分，GLUT4是脂肪细胞和骨骼肌细胞内最主要的葡萄糖转运蛋白，胰岛素刺激后，GLUT4从细胞内储存囊泡移动到细胞表面，以促进肌肉和脂肪组织对葡萄糖的吸收。分拣蛋白发挥其细胞内分选因子的作用与GLUT4蛋白相互作用，并触发其包含在储存囊泡中，减少细胞对葡萄糖的摄取。有研究发现，缺乏分拣蛋白这种受体的小鼠会免受饮食引起的肥胖和脂肪肝（肝脂肪变性）的影响，表明分拣蛋白在控制体重方面可能发挥着重要作用。