囊泡运输与疾病

囊泡运输与疾病

囊泡运输在细胞乃至整个机体的生命活动中起着至关重要的作用。囊泡运输一旦发生障碍，将会导致多种细胞器缺陷和细胞功能紊乱。囊泡运输与许多重大疾病的发生发展密切相关，如神经退行性疾病、发育疾病、代谢性疾病、感染与免疫缺陷等的发生发展。

马达蛋白异常表达，会影响细胞的囊泡运输功能，进而可能引发机体疾病的发生。在痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）病人家系中，驱动蛋白重链的马达结构域中存在点突变。此外，在具有远端脊髓肌肉萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）和皮质发育异常的病人中发现了dynein重链的功能失活突变。利用果蝇、小鼠等模式动物进行的研究也提示，肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease，HD）等疾病与神经轴突中的囊泡运输障碍有关。

Rab蛋白家族在囊泡运输与融合中发挥重要的调节作用。Rab蛋白家族是一个大的GTP结合蛋白家族，是参与囊泡转运识别、锚泊融合调节的蛋白因子，目前已发现大约70个“家庭成员”。Rab蛋白定位于质膜和膜性细胞器（内质网、高尔基复合体、内体、溶酶体等），特异性地控制真核生物细胞内的膜转运过程，参与内吞途径。研究发现，每一种细胞器的胞质面至少含有一种Rab蛋白。Rab蛋白的这种选择性分布使其成为理想的鉴定细胞器的分子，例如Rab 5定位于早期内体、高尔基复合体，Rab 9定位于晚期内体、高尔基复合体等。不同Rab蛋白经活化传送定位于不同膜性结构中主要用于促进和调节囊泡的停泊和融合，以此来确保“货物”被正确地运输到细胞内特定的位置。研究表明，Rab蛋白能够调节神经元细胞的内吞和轴突运输，参与多种神经类疾病的病理进程，下面介绍Rab蛋白与几种神经退行性疾病病变的关系。

阿尔茨海默病的典型病理学特征是错误折叠的β淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）异常聚集与过度磷酸化Tau蛋白的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）。

有研究表明，Tau蛋白的降解与Rab35蛋白有关，糖皮质激素通过抑制Rab35转录降低Rab35的表达，进而抑制Tau蛋白降解。

亨廷顿舞蹈病（Huntington's disease，HD）是一种致命的神经退行性疾病，患者会出现一系列复杂的精神、认知和运动功能障碍，直至死亡。研究表明，Rab 5和（或）其激活的下游分子活性的降低会影响早期自噬体的伸长，进而影响自噬体的形成。此外，HD患者中Rab11活性和内体循环功能的异常可能与除转铁蛋白外的许多关键蛋白的转运有关，并对神经元的树突和轴突产生影响。(https://www.daowen.com)

科学小故事

第22种天然氨基酸的发现

过去人们一直认为蛋白质分子中由遗传密码编码的标准氨基酸只有20种。直到1986年，科学家们在含硒蛋白质中发现了第21种标准氨基酸——含硒半胱氨酸。2012年，来自俄亥俄州立大学的两个研究小组报道，他们发现了第22种由遗传基因编码的氨基酸——吡咯赖氨酸。

抱着对巴氏甲烷八叠球菌如何将含甲基化合物转化为甲烷的好奇心，Joseph A.Krzycki领导的研究小组开始对这种生物进行研究。经过努力，该研究小组于1995年分离出参与此过程的特异蛋白，之后他们又分离并测序了其中一个相关基因，并发表文章宣布该基因内一个叫框内琥珀的密码子有异常现象。密码子是存在于mRNA中的三个相邻的核苷酸序列，是蛋白质合成中某一特定氨基酸的编码密码。正常情况下，琥珀型密码子会发出一种终止蛋白质合成的信号。但奇怪的是，该琥珀型密码子并没有终止翻译，这种奇怪的行为提示可能存在一种新氨基酸。

Krzycki的同事Michael Chan领导的另一研究小组将此特异蛋白降解为多肽小片段，并对其进行测序。经过两年的研究，研究小组终于确定了该蛋白质的晶体结构，其中一部分结构显示出一种新氨基酸的迹象。同时，研究小组还发现了插入这个新氨基酸到蛋白质中所需的特异转运RNA（tRNA）以及另外一个插入过程必需的酶。这两个发现以及蛋白质详细晶体结构的破译，不仅证实了先前的推测，还发现了一种新的由遗传基因编码的氨基酸——吡咯赖氨酸。