细胞自噬的发生过程与调控

细胞自噬过程主要包括四个阶段：底物诱导的自噬前体形成、自噬体形成、自噬体与溶酶体融合、自噬体内容物降解（图12-3）。许多自噬前体出现在即将发生自噬的细胞的细胞质中。自噬前体逐渐形成杯状凹陷，包裹细胞质或受损和衰老的细胞器，再与溶酶体融合形成自噬体。在自噬溶酶体中，内含物被水解并重新降解为底物以供细胞重用。自噬体双层膜的起源尚不清楚，有人认为它来自粗面内质网，有人认为它来自晚期高尔基复合体及其膜囊泡，也有人认为它可能是重新合成的。

图12-3　细胞自噬过程示意图(https://www.daowen.com)

有多种基因产物参与细胞自噬的发生过程，目前已鉴定出几十种自噬相关基因Atg及其同源物。在哺乳动物自噬体形成过程中，由Atg-3、Atg-5、Atg-7、Atg-10、Atg-12参与的Atg复合蛋白过程和LC3泛素化过程起着至关重要的作用。在自噬体形成的早期阶段，由Atg12-Atg5-Atg6L形成的复合物与其外膜结合，促进前自噬体的伸展扩张，使之由开始的小囊泡样、杯样结构逐渐发展为半环状、环状结构，此时浆溶LC3-Ⅰ蛋白开始被泛素化，修饰成LC3-Ⅱ，并向膜上募集定位。当双层膜结构的自噬体即将形成环状闭合结构或刚刚闭合时，Atg-5复合物便从膜上脱离下来，只留下膜结合形式的LC3-Ⅱ定位于自噬泡上。因此，LC3-Ⅱ的含量多少与自噬体数量的多少成正比，LC3-Ⅱ蛋白表达水平或LC3-Ⅱ/Ⅰ之比可以用来衡量细胞自噬水平。

细胞自噬在不同条件下，以不同形式形成不同程度的动态平衡，这种平衡通常受到严格调控，以保持相对稳定。自噬体的形成依赖于Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶（ClassⅢPI3K）的作用。自噬反应调控路径的m TOR信号途径对细胞生长具有重要调节作用，可以抑制自噬反应的发生，是重要的自噬反应直接负反馈调节分子。肿瘤抑制因子PTEN可促使PIP3去磷酸化，从而解除ClassⅠPI3K/Akt（PKB）途径对细胞自噬反应的抑制，是细胞自噬反应的间接正反馈调节蛋白。p53作为重要的肿瘤抑制因子，在多种生理和病理状态下参与细胞自噬反应的正负向调控，提示细胞自噬反应在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。由于对细胞自噬研究时间不长，许多细胞自噬相关基因的调控机制仍有待进一步研究。