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一、血红蛋白种类及含量变化
1.血红蛋白种类
血红蛋白分子由2对多肽链组成，构成血红蛋白分子的多肽链共有6种，分别称为α、β、γ、δ、ε和ζ链，不同的血红蛋白分子由不同的多肽链组成。在胚胎、胎儿、儿童和成人的红细胞内，这6种珠蛋白链组成6种不同的血红蛋白分子。胚胎期的血红蛋白为Gower1（ζ2ε2）、Gower2（α2ε2）和Portland（ζ2γ2）；胎儿期的胎儿血红蛋白为HbF（α2γ2）；成人的血红蛋白分为HbA（α2β2）和HbA2（α2δ2）两种。
2.血红蛋白含量变化
血红蛋白Gower1、Gower2、Portland在胚胎12周时消失，并为HbF所代替；胎儿6个月时HbF占0.90，而HbA仅占0.05～0.10；以后HbA合成逐渐增加，至出生时HbF占0.70，HbA约占0.30，HbA2＜0.01。出生后HbF迅速为HbA所代替，1岁时HbF不超过0.05，至2岁时不超过0.02；成人的HbA约占0.95，HbA2占0.02～0.03，HbF不超过0.02。
二、地中海贫血概念
地中海贫血又称珠蛋白生成障碍性贫血、海洋性贫血，是一组遗传性溶血性贫血。其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改变。本组疾病的临床症状轻重不一，重型和中间型者大多表现为慢性进行性溶血性贫血。本病在国外以地中海沿岸国家和东南亚各国多见，我国长江以南各省均有报道，以广东、广西、海南、四川等省发病率较高，在北方较为少见。
三、地中海贫血的病因和发病机制
正常人血红蛋白（Hb）中的珠蛋白含4种肽链，即α、β、γ和δ。根据珠蛋白肽链组合的不同形成3种血红蛋白，即HbA（α2β2）、HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）。当遗传缺陷时，珠蛋白基因功能障碍，珠蛋白肽链合成障碍，从而出现慢性溶血性贫血。地中海贫血，根据肽链合成障碍的不同，分别称为α、β、δβ和δ等地中海贫血。其中以β和α地中海贫血较常见。见图12-1。
图12-1 地中海贫血分类
1.β地中海贫血
人类β珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂1区2节（11p1.2）。β地中海贫血（简称β地贫）的病因主要是该基因的点突变，少数为基因缺失。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全受抑制，称为β0地贫；有些点突变或缺失使β链的生成部分受抑制，则称为β+地贫。染色体上的两个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有一个突变点者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子。
重型β地贫是纯合子或双重杂合子状态。因β链生成完全或明显受到抑制，以致含有β链的HbA合成减少或消失，而多余的α链与γ链结合而成为HbF（α2γ2），使HbF明显增加。由于HbF的氧亲和力高，致患者组织缺氧。过剩的α链沉积于幼红细胞和红细胞中，形成α链包涵体附着于红细胞膜上而使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导致“无效造血”。部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并被释放至外周血，但当它们通过微循环时就容易被破坏；这种包涵体还影响红细胞膜的通透性，从而导致红细胞的寿命缩短。所以，患儿在临床上呈慢性溶血性贫血。贫血和缺氧刺激红细胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改变。贫血使肠道对铁的吸收增加，加上在治疗过程中的反复输血，使铁在组织中大量贮存，导致含铁血黄素沉着症。
轻型β地贫是杂合子状态，β链的合成仅轻度减少，故其病理生理改变极轻微。中间型β地贫是双重杂合子和某些地贫变异型的纯合子或双重杂合子状态，其病理生理改变介于重型和轻型之间。
2.α地中海贫血
人类α珠蛋白基因族位于第16号染色体短臂末端（16p13.3）。每条染色体各有2个α珠蛋白基因，一对染色体共有4个α珠蛋白基因。大多数α地中海贫血（简称α地贫）是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。若仅是一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成部分受抑制，称为α+地贫；若每一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，则无α链合成，称为α0地贫。
重型α地贫是α0地贫的纯合子状态，其4个α珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全无α链生成，因而含有α链的HbA、HbA2和HbF的合成均减少。患者在胎儿期即发生大量γ链合成γ4（Hb Bart's）。Hb Bart's对氧的亲和力极高，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。中间型α地贫是α0和α+地贫的双重杂合子状态，是由3个α珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，患者仅能合成少量α链，其多余的β链即合成HbH（β4）。HbH对氧亲和力较高，又是一种不稳定血红蛋白，容易在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，造成红细胞膜僵硬而使红细胞寿命缩短。
轻型α地贫是α+地贫纯合子或α0地贫杂合子状态，它仅有2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相当数量的α链合成，病理生理改变轻微。静止型α地贫是α地贫杂合子状态，它仅有1个α基因缺失或缺陷，α链的合成略微减少，病理生理改变非常轻微。
四、临床表现和实验室检查
1.β地中海贫血
根据病情轻重的不同，β地中海贫血分为以下几型。
（1）重型：又称Cooley贫血。患儿出生时无症状，至3～12月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。常需每4周左右输红细胞，以纠正严重贫血。若长期中度或以上贫血者，由于骨髓代偿性增生将导致骨骼变额部隆起、髓腔增宽，先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨；1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，形成地中海贫血特殊面容。患儿常并发支气管炎或肺炎。本病如不输红细胞以纠正严重贫血，多于5岁前死亡。若只纠正贫血，不进行铁整合治疗，易并发含铁血黄素沉着症，过多的铁沉着于心肌和其他脏器（如肝、胰腺、脑垂体等）而引起该脏器损害，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。
图12-2 重型地中海贫血颅骨X线片
实验室检查：外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、嗜碱性点彩红细胞、嗜多色性红细胞、豪周小体等；网织红细胞正常或增高。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量明显增高，大多大于40%，这是诊断重型β地贫的重要依据。颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现直短发样骨刺。见图12-2。
（2）轻型：患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度肿大。病程经过良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族调查时被发现。
实验室检查：成熟红细胞有轻度形态改变，红细胞渗透脆性正常或减低，血红蛋白电泳显示HbA2含量增高（0.035～0.060），这是本型的特点。HbF含量正常。
（3）中间型：多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾轻或中度肿大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。
实验室检查：外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF含量为0.40～0.80，HbA2含量正常或增高。
2.α地中海贫血
（1）静止型：患者无症状。红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb Bart's含量为0.01～0.02，但3个月后即消失。
（2）轻型：患者无症状。红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；红细胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血Hb Bart's含量为0.034～0.140，于出生后6个月时完全消失。
（3）中间型：又称血红蛋白H病。患儿出生时无明显症状；婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾肿大、轻度黄疸；年龄较大患者可出现类似重型β地贫的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。
实验室检查：外周血象和骨髓象的改变类似重型β地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中含有Hb Bart's约为0.25及少量HbH；随年龄增长，HbH逐渐取代Hb Bart's，其含量为0.024～0.44。包涵体生成试验阳性。
（4）重型：又称Hb Bart's胎儿水肿综合征。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、胸腔积液。胎盘巨大且质脆。(https://www.daowen.com)
实验室检查：外周血成熟红细胞形态改变如重型β地贫，有核红细胞和网织红细胞明显增高。血红蛋白中几乎全是Hb Bart's或同时有少量HbH，无HbA、HbA2和HbF。
五、诊断与鉴别诊断
地中海贫血，根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，一般可作出诊断（表12-1）。本病须与下列疾病鉴别。
表12-1 地中海贫血检验判读
续表
1.缺铁性贫血
轻型地中海贫血的临床表现和红细胞的形态改变，与缺铁性贫血有相似之处，故易被误诊。但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁蛋白含量减低，骨髓外铁粒幼红细胞减少，红细胞游离原卟啉升高，铁剂治疗有效等可资鉴别。对可疑病例，可借助于血红蛋白碱变性试验和血红蛋白电泳以鉴别。
2.遗传性球形细胞增多症
外周血涂片示红细胞呈小球形，红细胞渗透脆性及孵育渗透脆性增加，可资鉴别。
3.传染性肝炎或肝硬化
因HbH贫血较轻，还伴有肝脾肿大、黄疸，少数病例还可有肝功能损害，故易被误诊为黄疸型肝炎或肝硬化。但通过病史询问、家族调查以及红细胞形态观察、血红蛋白电泳检查，即可鉴别。
六、地中海贫血治疗
轻型地贫无须特殊治疗。中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。
1.一般治疗
注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素E。
2.输血和去铁治疗
（1）红细胞输注：少量输注法仅适用于中间型α和β地贫，不主张用于重型β地贫。对于重型β地贫，应从早期开始给予适量的红细胞输注，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。其方法：先于2～4周内分次输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120 g/L左右；然后每4～5周输注浓红细胞10～15 mL/kg，使血红蛋白含量维持在90～140 g/L。
（2）铁螯合剂：除铁治疗是改善重型地中海贫血患者生存质量和延长寿命的主要措施。目前临床上使用的药物有去铁胺、去铁酮和去铁斯若。通常在输注红细胞1年或10～20单位后进行铁负荷评估，如有铁过载（SF＞1 000μg/L），则开始应用铁螯合剂。
1）去铁胺：每日25～40 mg/kg，每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时；每周5～7天，长期应用。副反应偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。维生素C与去铁胺联合应用可加强其从尿中排铁的作用。
2）去铁酮：适用于6岁以上的儿童。剂量为每日75 mg/kg，分三次服。主要副反应有关节痛、一过性ALT升高、中性粒细胞减少或缺乏，少见的有胃肠道反应和锌缺乏。服药期间定期检测外周血常规。若出现粒细胞减少症应暂停使用，若出现粒细胞缺乏症则应禁用。
3）去铁斯若：为一种新型的三价铁螯合剂。适用于2岁以上的儿童，每日一次，每日20～30 mg/kg，餐前口服。口服去铁斯若应注意定期检查肾功能，肾功能不全时应慎用。
对于单药去铁疗效不佳的患儿，可两种药物联合应用。目前，临床有循证医学证据的两药联合方案是去铁胺与去铁酮的联合。
3.脾切除
脾切除对HbH和中间型β地贫的疗效较好，对重型β地贫效果差。脾切除应在5～6岁以后施行，并严格掌握适应证。
4.造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法。如有HLA相配的造血干细胞供者，应作为治疗重型β地贫的首选方法。
5.基因活化治疗
基因活化治疗仅适用于β地贫。应用化学药物可增加γ基因表达或减少α基因表达，以改善β地贫的症状。已用于临床的药物有羟基脲、5-氮杂胞嘧啶核苷、阿糖胞苷、白消安、异烟肼等，目前正在探索之中。
七、地中海贫血的预防
开展人群普查和遗传咨询，做好婚前指导以避免地贫基因携带者之间联姻，对预防本病有重要意义。采用基因分析法进行产前诊断，可在妊娠早期对重型β和α地贫胎儿作出诊断并及时终止妊娠，以避免胎儿水肿综合征的发生和重型β地贫患者出生，是目前预防本病行之有效的方法。
1.地贫的遗传规律
夫妻为同型地中海型贫血的基因携带者，每次怀孕，其子女有1/4的概率为正常，1/2的概率为基因携带者，另1/4的概率为重型地中海型贫血患者。
2.产前诊断取样和时间
绒毛为孕8～14周；羊水为孕16～22周；胎儿脐血为孕20周后。
（黄肯、黄月艳）