教师备课用材料
一、肾病综合征的定义及概述
小儿肾病综合征（NS）是一组由多种原因引起的肾小球基膜通透性增加，导致血浆内大量蛋白质从尿中丢失的临床综合征。临床有以下四个特点：①大量蛋白尿；②低白蛋白血症；③高脂血症；④明显水肿。以上第①、②两项为必备条件。
NS在小儿肾脏疾病中发病率仅次于急性肾炎。发病年龄多为学龄前儿童，3～5岁为发病高峰。随诊断治疗水平不断发展，本病预后已有明显改善，有95%的机会不复发。微小病变型发展成尿毒症者极少，可死于感染或糖皮质激素严重副反应。
二、病因
NS的病因及发病机制目前尚不明确。
三、发病机制
近年研究已证实下列事实。
（1）肾小球毛细血管壁结构或电化学改变可导致蛋白尿。实验动物模型及人类肾病的研究看到微小病变时肾小球滤过膜多阴离子丢失，致静电屏障破坏，使大量带阴电荷的中分子血浆白蛋白滤出，形成高选择性蛋白尿。因分子滤过屏障损伤，尿中丢失大中分子量的多种蛋白，形成低选择性蛋白尿。
（2）非微小病变型常见免疫球蛋白和（或）补体成分肾内沉积，局部免疫病理过程可损伤滤过膜正常屏障作用而发生蛋白尿。
（3）微小病变型肾小球未见以上沉积，其滤过膜静电屏障损伤原因可能与细胞免疫失调有关。
（4）患者外周血淋巴细胞培养上清液经尾静脉注射可致小鼠发生大量蛋白尿和肾病综合征的病理改变，表明T淋巴细胞异常参与本病的发病。
近年发现NS的发病具有遗传基础。国内报道糖皮质激素敏感NS患儿HLA-DR7抗原频率高达38%，频复发NS患儿则与HLA-DR9相关。另外NS还有家族性表现，且绝大多数是同胞患病。在流行病学调查发现，黑色人种患NS症状表现重，对糖皮质激素反应差，提示NS发病与人种及环境有关。
四、病理生理
大量蛋白尿可引起以下病理生理改变。
1.低蛋白血症
血浆蛋白由尿中大量丢失，以及从肾小球滤出后被肾小管吸收分解，是造成NS低蛋白血症的主要原因；肝脏合成蛋白的速度和蛋白分解代谢率的改变，也使血浆蛋白降低。患儿胃肠道也可有少量蛋白丢失，但并非低蛋白血症的主要原因。
2.高脂血症
患儿血清总胆固醇、甘油三酯和低密度、极低密度脂蛋白增高，其主要机制是低蛋白血症促进肝脏合成脂蛋白增加，其中的大分子脂蛋白难以从肾脏排出而蓄积于体内，导致了高脂血症。血中胆固醇和低密度脂蛋白，尤其脂蛋白持续升高，而高密度脂蛋白却正常或降低，促进了动脉硬化的形成；持续高脂血症，脂质从肾小球滤出，可导致肾小球硬化和肾间质纤维化。
3.水肿
水肿的发生与下列因素有关：低蛋白血症降低血浆胶体渗透压，当血浆白蛋白低于25 g/L时，液体将在间质区潴留；低于15 g/L则可有腹水或胸腔积液形成。血浆胶体渗透压降低使血容量减少，刺激了渗透压和容量感受器，促使ADH和肾素-血管紧张素-醛固酮分泌增加，心钠素减少，最终使远端肾小管钠、水吸收增加，导致钠、水潴留。低血容量使交感神经兴奋性增高，近端肾小管Na+吸收增加。某些肾内因子改变了肾小管管周体液平衡机制，使近曲小管Na+吸收增加。
（1）水肿部位：全身/局部水肿，是否对称、可凹。
（2）皮肤黏膜：皮肤粗糙、变硬；黄疸、蜘蛛痣、肝掌；皮疹、脱发、溃疡；颈静脉怒张；静脉曲张等。
（3）心、肺、腹部脏器的检查，有无体腔积液。
肾病综合征不同类型的水肿见表14-1。
表14-1 肾病综合征不同类型的水肿
续表
4.其他
患儿体液免疫功能降低与血清IgG和补体系统B、D因子从尿中大量丢失有关，也与T淋巴细胞抑制B淋巴细胞IgG合成转换有关。抗凝血酶Ⅲ丢失，而Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ因子和纤维蛋白原增多，使患儿处于高凝状态。由于钙结合蛋白降低，血清结合钙可以降低；当25-（OH）D3结合蛋白同时丢失时，使游离钙也降低。另一些结合蛋白降低，可使结合型甲状腺素（T3、T4）及血清铁、锌、铜等微量元素降低；转铁蛋白减少则可发生低色素小细胞性贫血。
5.病理
根据国际儿童肾脏病研究组（1979）对521例小儿原发性NS的病理观察，有以下类型：微小病变（76.4%）、局灶性节段性肾小球硬化（6.9%）、膜性增生性肾小球肾炎（7.5%）、单纯系膜增生（2.3%）、增生性肾小球肾炎（2.3%）、局灶性球性硬化（1.7%）、膜性肾病（1.5%）、其他（1.4%）。由此可见，小儿原发性NS最主要的病理变化是微小病变型。
五、临床表现
NS最基本的特征是大量蛋白尿、低蛋白血症、（高度）水肿和高脂血症（所谓的“三高一低”），及其他以代谢紊乱为特征的一组临床症候群。
（1）大量蛋白尿。
（2）低蛋白血症。
（3）水肿：水肿常最早出现，始于颜面眼睑，渐及全身，单纯性肾病多高度浮肿，呈凹陷性，重者累及浆膜腔，出现胸腔积液、腹水、鞘膜积液和阴囊水肿，可导致呼吸困难、腹泻或呕吐。浮肿反复发生，偶可自行消退。肾炎性肾病水肿不如单纯性肾病显著。
（4）高脂血症。
（5）其他表现：可表现倦怠乏力，精神萎靡，食欲减退。低蛋白血症造成营养不良和发育落后，表现为毛发不荣，皮肤干燥，易生间擦疹和溃疡，指、趾苍白，面色不华，唇淡苔白，患儿疲乏少动，反应淡漠，易发生感染。
六、实验室检查
1.尿液分析
（1）常规检查：尿蛋白定性多在+++，约15%有短暂镜下血尿，大多可见透明管型、颗粒管型和卵圆脂肪小体。
（2）蛋白定量：24小时尿蛋白定量检查超过40 mg/（h·m2）或＞50 mg/（kg·d）为肾病范围的蛋白尿。尿蛋白/尿肌酐（mg/mg），正常儿童上限为0.2，肾病＞3.5。
2.血清蛋白、胆固醇和肾功能测定
人血白蛋白浓度为25 g/L（或更少）可诊断为NS的低蛋白血症。由于肝脏合成脂蛋白增加，α2、β球蛋白浓度增高，IgG降低，IgM、IgE可增加。胆固醇＞5.7 mmol/L和三酰甘油升高，LDL和VLDL增高，HDL多正常。BUN、Cr多正常，肾炎性肾病综合征可升高，晚期病儿可有肾小管功能损害。
3.血清补体测定
微小病变型NS或单纯性NS血清补体水平正常，肾炎性NS患儿补体可下降。肾炎、链球菌感染后及部分脂肪代谢障碍病人可测定。
4.感染依据的检查
对新诊断病例应进行血清学检查寻找链球菌感染及其他病原学的检查，如乙肝病毒感染的证据等。
5.系统性疾病的血清学检查(https://www.daowen.com)
对新诊断的肾病病人需检测抗核抗体（ANA），抗-dsDNA抗体，Smith抗体等。对具有血尿、补体减少并有临床表现的病人尤其重要。
6.高凝状态和血栓形成的检查
多数原发性肾病患儿都存在不同程度的高凝状态，血小板增多，血小板聚集率增加，血浆纤维蛋白原增加，尿纤维蛋白降解产物（FDP）增高。对疑有血栓形成者可行彩色多普勒B型超声检查以明确诊断，有条件者可行数字减影血管造影（DSA）。
7.经皮肾穿刺组织病理学检查
多数儿童NS不需要进行诊断性肾活检。NS肾活检指征：对糖皮质激素治疗耐药或频繁复发者；对临床或实验室证据支持肾炎性肾病或慢性肾小球肾炎者。
七、并发症
1.感染
肾病患儿极易罹患各种感染。常见为呼吸道、皮肤、泌尿道感染和原发性腹膜炎等，其中尤以上呼吸道感染最多见，占50%以上。呼吸道感染中以病毒感染常见。细菌感染中以肺炎链球菌为主，结核杆菌感染也应引起重视。另外，肾病患儿的医院感染不容忽视，以呼吸道感染和泌尿道感染最多见，致病菌以条件致病菌为主。
2.电解质紊乱和低血容量
常见的电解质紊乱有低钠、低钾、低钙血症。患儿不恰当长期禁盐或长期食用不含钠的食盐代用品、过多使用利尿剂以及感染、呕吐、腹泻等因素均可致低钠血症。临床表现可有厌食、乏力、懒言、嗜睡、血压下降甚至出现休克、抽搐等。另外，由于低蛋白血症，血浆胶体渗透压下降，显著水肿，而常有血容量不足，尤在各种诱因引起低钠血症时易出现低血容量性休克。
3.血栓形成
NS高凝状态易致各种动、静脉血栓形成，以肾静脉血栓形成常见，表现为突发腰痛，出现血尿或血尿加重，少尿甚至发生肾衰竭。但临床以不同部位血管血栓形成的亚临床型更多见。除肾静脉血栓形成外，可出现：①两侧肢体水肿程度差别固定，不随体位改变而变化。多见有下肢深静脉血栓形成。②皮肤突发紫斑并迅速扩大。③阴囊水肿呈紫色。④顽固性腹水。⑤下肢疼痛伴足背动脉搏动消失等症状体征时，应考虑下肢动脉血栓形成。股动脉血栓形成是小儿NS并发的急症之一，如不及时溶栓治疗可导致肢端坏死而需截肢。⑥不明原因的咳嗽、咯血或呼吸困难而无肺部阳性体征时要警惕肺栓塞，其半数可无临床症状。⑦突发的偏瘫、面瘫、失语或神志改变等神经系统症状在排除高血压脑病、颅内感染性疾病时要考虑脑栓塞。血栓缓慢形成者，其临床症状多不明显。
4.急性肾衰竭
5%微小病变型肾病可并发急性肾衰竭。
5.肾小管功能障碍
除原有肾小球的基础病可引起肾小管功能损害外，由于大量尿蛋白的重吸收，也可导致肾小管（主要是近曲小管）功能损害。可出现肾性糖尿或氨基酸尿，严重者呈Fanconi综合征。
八、诊断
“三高一低”，即大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、明显水肿。其中大量蛋白尿和低蛋白血症为必备条件。诊断时应仔细询问病史和详细进行体格检查，结合实验室检查，有条件者行肾穿，综合分析后确立诊断。
九、鉴别诊断
（1）原发性肾病综合征的鉴别：单纯性肾病；肾炎性肾病。（临床上根据有无血尿、高血压、氮质血症和低补体血症分。）
（2）继发于全身性疾病的肾病综合征的鉴别：非典型链球菌感染后肾炎、系统性红斑狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎、药源性肾炎等。
临床上须排除继发性NS后方可诊断原发性NS。有条件的应开展肾活体组织检查，以确定病理诊断。
十、治疗
1.一般治疗
（1）休息：除水肿显著或并发感染，或严重高血压外，一般不需卧床休息。病情缓解后逐渐增加活动量。
（2）饮食：显著水肿和严重高血压时应短期限制水钠摄入，病情缓解后不必继续限盐。活动期病例供盐1～2 g/d。蛋白质摄入1.5～2 g/（kg·d），以高生物价效动物蛋白（乳、鱼、蛋、禽、牛肉等）为宜。在应用糖皮质激素过程中每日应给予维生素D 400 U及适量钙剂。
（3）防治感染。
（4）利尿：对糖皮质激素耐药或未使用糖皮质激素而水肿较重伴尿少者，可配合使用利尿剂，但需密切观察出入水量、体重变化及电解质紊乱情况。
（5）对家属的教育：应使父母及患儿良好地了解肾病的有关知识，并应教其用试纸检验尿蛋白的方法。
2.糖皮质激素
（1）初治病例诊断确定后应尽早选用泼尼松治疗。①短程疗法：泼尼松2 mg/（kg·d）（按身高标准体重，以下同），最大量60 mg/d，分次服用，共4周。4周后不管效应如何，均改为泼尼松1.5 mg/kg隔日晨顿服，共4周，全疗程共8周，然后停药。短程疗法易于复发，国内少用。②中、长期疗法：可用于各种类型的NS。先以泼尼松2 mg/（kg·d），最大量60 mg/d，分次服用。若4周内尿蛋白转阴，则自转阴后至少巩固2周方始减量，以后改为隔日2 mg/kg早餐后顿服，继用4周，以后每2～4周减总量2.5～5 mg，直至停药。疗程必须达6个月（中程疗法）。开始治疗后4周尿蛋白未转阴者可继服至尿蛋白阴转后2周，一般不超过8周。以后再改为隔日2 mg/kg早餐后顿服，继用4周，以后每2～4周减量一次，直至停药，疗程9个月（长程疗法）。
（2）复发和糖皮质激素依赖性肾病的其他激素治疗。①调整糖皮质激素的剂量和疗程：糖皮质激素治疗后或在减量过程中复发者，原则上再次恢复到初始疗效剂量或上一个疗效剂量。或改隔日疗法为每日疗法，或将激素减量的速度放慢，延长疗程。同时，注意查找患儿有无感染或影响糖皮质激素疗效的其他因素存在。②更换糖皮质激素制剂：对泼尼松疗效较差的病例，可换用其他糖皮质激素制剂，如地塞米松、阿赛松（曲安西龙）、康宁克通-A等。③甲基泼尼松龙冲击治疗：慎用，宜在肾脏病理基础上选择适应证。
（3）激素治疗的副反应：长期超生理剂量使用糖皮质激素可见一些副反应。①代谢紊乱，可出现明显柯兴貌、肌肉萎缩无力、伤口愈合不良、蛋白质营养不良、高血糖、尿糖、水钠潴留、高血压、尿中失钾、高尿钙和骨质疏松。②消化性溃疡和精神欣快感、兴奋、失眠甚至呈精神病、癫痫发作等；还可发生白内障、无菌性股骨头坏死、高凝状态、生长停滞等。③易发生感染或诱发结核灶的活动。④急性肾上腺皮质功能不全，戒断综合征（戒断违反效应）。
3.免疫抑制剂
主要用于NS频繁复发，糖皮质激素依赖、耐药或出现严重副反应者。在小剂量糖皮质激素隔日使用的同时，可选用下列免疫抑制剂。
（1）环磷酰胺：一般剂量2.0～2.5 mg/（kg·d），分3次口服，疗程8～12周，总量不超过200 mg/kg。或用环磷酰胺冲击治疗，剂量10～12 mg/（kg·d），加入5%葡萄糖盐水100～200 mL内静滴1～2小时，连续2天，为一疗程用药，日嘱多饮水，每2周重复一疗程，累积量＜150～200 mg/kg。副反应：白细胞减少，秃发，肝功能损害，出血性膀胱炎等，少数可发生肺纤维化。最令人瞩目的是其远期性腺损害。病情需要者可小剂量、短疗程、间断用药，避免青春期前和青春期用药。
（2）其他免疫抑制剂：可根据病例需要，选用苯丁酸氮芥、环孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯及雷公藤多甙片等。
4.抗凝及纤溶药物疗法
由于肾病往往存在高凝状态和纤溶障碍，易并发血栓形成，需加用抗凝和溶栓治疗。
（1）肝素钠：1 mg/（kg·d），加入10%葡萄糖液50～100 mL中静脉点滴，每日1次，2～4周为一疗程。也可选用低分子肝素。病情好转后改口服抗凝药维持治疗。
（2）尿激酶：有直接激活纤溶酶溶解血栓的作用。一般剂量3万～6万U/d，加入10%葡萄糖液100～200 mL中，静脉滴注，1～2周为一疗程。
（3）口服抗凝药：双嘧达莫5～10 mg/（kg·d），分3次饭后服，6个月为一疗程。
5.免疫调节剂
一般作为糖皮质激素辅助治疗，适用于常伴感染、频复发或糖皮质激素依赖者。左旋咪唑2.5 mg/kg，隔日用药，疗程6个月。副反应可有胃肠不适、流感样症状、皮疹、中性粒细胞下降，停药即可恢复。
6.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
对改善肾小球局部血流动力学，减少尿蛋白，延缓肾小球硬化有良好作用。尤其适用于伴有高血压的NS。常用制剂有卡托普利、依那普利、福辛普利等。
7.中医药治疗
NS属中医“水肿”“阴水”“虚劳”的范畴，可根据辨证施治原则立方治疗。
8.预后
肾病综合征的预后转归与其病理变化关系密切。微小病变型预后较好，局灶性肾小球硬化症和系膜毛细血管性肾小球肾炎预后较差。微小病变型90%～95%的患儿对首次应用糖皮质激素有效。其中85%可有复发，复发在第一年比以后更常见。3～4年未复发者，其后有95%的概率不复发。微小病变型发展成尿毒症者极少，可死于感染或糖皮质激素严重副反应。
（黄云峰、黄月艳、黄肯、黄致敬）