13.4.3　解析致病机理和提供药物筛选平台

由于人的类胚胎制备技术在最近几年才得到快速发展，因此，类胚胎在模拟疾病发生和药物筛选方面的应用还比较少。Yang等通过异倍体primed hPSCs制备的2D原肠模型（微图案集落），发现胚外谱系（羊膜或滋养层样细胞）在微图案集落中正常存活和发育，但胚胎三胚层（外、中和内胚层）细胞会因为凋亡而被清除；如果在异倍体primed hPSCs中混入少量二倍体细胞，2D原肠模型中的胚胎三胚层则正常发育和存活（二倍体细胞分化而来），而异倍体细胞则主要分布在胚外谱系［110］。结合胚胎发育的两个事实：①异倍体胚胎也可以发育产生健康的个体；②scRNA-seq数据分析显示，人胚胎中异倍体细胞的比例在胚胎发育的第3天开始下降［110］。上述体外和体内的结果表明，胚胎发育过程中存在一种清除异倍体细胞的筛选机制，这一机制对当前的两个教条/法则（①基于囊胚滋养层细胞活检的产前遗传检测能精确地确定人胚胎的染色体组成；②应避免对体外受精的异倍体胚胎进行体内移植）提出了挑战，即含有异倍体细胞的嵌合囊胚，也可以用于移植。因此，当前的胚胎植入前遗传学诊断/筛查系统有待进一步评估和完善。研究人员使用携带先天性脊椎畸变相关突变（HES7和MESP2基因敲除或点突变）的hiPSCs构建了连续体节样结构（axioloids），该模型能够模拟胚胎异常发育中的脊椎分节缺陷（segmentation defects of the vertebrae，SDV），并帮助在细胞和分子层面揭示了SDV的致病机理［92］，为SDV的遗传诊断和基因治疗提供了理论依据。避孕药左炔诺孕酮（Levonorgestrel）的处理，会损伤类囊胚黏附到子宫内膜细胞的能力，揭示了左炔诺孕酮抑制胚胎着床的避孕原理［99］。

上述研究表明，人的类胚胎在模拟疾病发生和解析致病机理，进而提供药物筛选平台和探寻疾病的诊疗策略方面具有广阔的应用前景。相比动物模型，人的类胚胎使用不存在物种差异和伦理关切，而且可以根据需求，借助微流控等新兴技术，大规模制备各种均质的类胚胎。因此，利用潜在的环境致病/畸因素，如激素、污染物以及临床药物等，定量和定时处理类胚胎，通过对类胚胎的形态结构、染色体异常、发育潜能以及单细胞多组学等分析，可精确探究这些环境因素和药物对胚胎发育、细胞谱系命运决定以及染色体异常等的影响。此外，结合机器学习、生物信息学、分子生物学以及生物化学等手段，可深入揭示其作用机理。通过上述探索，可最终建立起评估环境因素和药物对早期胚胎的致病/畸以及毒理作用的研究平台，对早期胚胎发育异常提出合适的诊疗措施，有效地指导妊娠期患者的生活环境和药物使用等的注意事项。

当前，类胚胎的研究取得了长足进展，这为研究胚胎早期发育和模拟疾病发生提供了宝贵的模型。在不久的将来，依托类胚胎这一新兴技术，有望诞生一批新的药物研发和毒理测试平台，为生物医药行业的快速发展注入新的动能。此外，用类胚胎进行发育机制和疾病模拟等研究，可以大幅减少真实胚胎和动物模型的使用，这推动了生物伦理的巨大进步。然而，当前类胚胎的研究还面临不少挑战：①类胚胎是否能完全模拟真实胚胎尚不可知，通过将以小鼠为代表的啮齿类和猴子为代表的灵长类的类胚胎，植入受体子宫并生出健康的个体，是类胚胎能够完全模拟真实胚胎的金标准。②与小鼠相比，用于构建人的类胚胎的干细胞还存在很多问题，比如全能性的稳定维持还很困难，干细胞的染色体容易发生畸变，且伴随过度去甲基化和印记丢失，还未建立对应着床前滋养外胚层和原始内胚层的干细胞系等。③与类胚胎研究相关的医学伦理和法律法规需要尽快完善，一方面，要积极引导和鼓励科研人员从事相关研究，破解领域内的瓶颈问题；另一方面，要严格监管人的类胚胎研究，严禁开展将人的类胚胎植入人体或动物子宫等有违伦理的研究。(https://www.daowen.com)

希望大家携手努力，艰苦探索，一起扫清“类胚胎”研究道路上的各种路障；与此同时，在开展“类胚胎”研究的过程中，希望大家不忘初心，坚守生命科学的两大使命——探索生命的奥秘和造福人类健康。

（艾宗勇，李天晴）