14.4.4 妇科肿瘤类器官进展
1.卵巢癌类器官进展
上皮性卵巢癌是致死性的妇科恶性肿瘤，被大致分为两类。其中，Ⅰ型卵巢癌生长缓慢，包括低级别浆液性卵巢癌（low-grade serous carcinoma，LGSC）、黏液癌（mucinous carcinoma，MC）、子宫内膜样癌（endometrioid，END）和透明细胞癌（clear cell，CCC）；Ⅱ型卵巢癌进展迅速，主要是高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian carcinoma，HGSOC）［79］。卵巢癌的高死亡率很大程度上是由患者诊断时分期较晚和化疗耐药等因素导致。
卵巢癌类器官的研究起步较晚，近年相继报道了卵巢癌类器官培养体系的建立和应用。2018年，Sarah Hill等［10］利用22例高级别浆液性卵巢癌患者来源的肿瘤组织建立了33例卵巢癌类器官。这些肿瘤类器官来源于原发性、转移性以及复发性肿瘤部位提取的卵巢癌组织。同时，他们也从提取的胸腔积液中培养出肿瘤类器官，成功率接近100%。与其他肿瘤类器官培养组分相似，HGSOC类器官培养基中也需要添加Rspondin-1，这表明该类器官的生长是Wnt通路依赖的［10］。根据HE染色发现HGSOC类器官与亲本肿瘤在形态学和细胞学上相似，亲本肿瘤和其产生的类器官都表现出广泛的核多态性以及突出的核仁和致密的染色质，重现了HGSOC的细胞学特征［10］。免疫组织化学染色发现类器官和亲本肿瘤在卵巢癌标志蛋白的表达上也相似。Sarah Hill等通过探究33例HGSOC类器官在同源重组和复制叉保护功能缺陷后发现，类器官中同源重组功能的缺陷都与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制剂的敏感性相关，因此PARP抑制剂可能是这些HGSOC患者的潜在治疗药物［10］。
2019年，Oded Kopper等［15］成功培养出涵盖卵巢癌所有亚型的类器官生物库，使得卵巢癌类器官研究取得重大突破。该研究小组利用32名卵巢癌患者的肿瘤组织建立了56例卵巢癌类器官株，几乎覆盖了所有的卵巢癌亚型，其中2/3的类器官来自浆液性卵巢癌，成功率达到了65%。这篇报道首次涵盖了卵巢癌的4种主要亚型，成功培养出浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液癌类器官，且保留了原发肿瘤的基本特征。研究发现在培养基中添加皮质醇、毛喉素和神经调节蛋白-1因子能够显著提高卵巢癌类器官构建的成功率，但Wnt因子不是必需的［15］。Oded Kopper等通过对卵巢癌组织和类器官进行拷贝数变异分析发现，患者肿瘤的拷贝数在肿瘤和相应的类器官之间高度保守，说明卵巢癌类器官可以保留肿瘤的异质性［15］。通过单细胞DNA测序分析发现卵巢癌类器官本身的异质性与原始肿瘤样本具有很大的相似性，表明类器官可以用作研究卵巢癌异质性的有效工具［15］。此外，该研究利用56例患者的卵巢癌类器官，测试了类器官对卵巢癌临床治疗中常用的铂类与紫杉醇类等药物的敏感性，发现不同患者来源的卵巢癌类器官对药物的反应存在明显差异，显示出类器官对药物反应的多样化，反映了瘤间的异质性，同时表明卵巢癌类器官有望作为预测患者临床化疗疗效的临床前模型［15］。
2020年，Chris Witte等［20］利用23名卵巢癌患者的肿瘤组织建立了36例卵巢癌类器官株，这部分类器官保留了原始肿瘤病变的基因组特征，并反映了患者对新辅助卡铂联合紫杉醇治疗的反应。同时，这部分类器官能够反映不同患者遗传学差异，体现出了化疗和靶向治疗在不同患者间及同一患者不同病灶的药物反应异质性。
卵巢癌类器官样本来源不局限于活检样本或手术样本，胸腔积液中的癌细胞也同样可以用于构建类器官且成功率相对更高。培养成功的类器官经过DNA修复的功能性分析，可以准确预测患者对DNA修复抑制剂的临床反应［10，20］。同时，卵巢癌类器官也可以作为药物筛选的模型，通过分析患者来源的类器官对化疗药物敏感性的差异，来预测相应患者对特定药物的临床反应，从而选择患者的最佳治疗方案［80］。通过构建患者来源的卵巢癌类器官，对于进一步深入地了解卵巢癌的发病机制、异质性和耐药性至关重要，并且对于确定新的治疗靶点和新药研发、患者用药决策方面都有着巨大的潜力。
2.宫颈癌类器官进展
宫颈癌是全球女性最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第2位，位于乳腺癌之后，通常由人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染引起。然而，目前还没有良好稳定的体外肿瘤模型来探索人宫颈癌发展机制或对患者进行疗效预测。(https://www.daowen.com)
2021年，Kadi Lõhmussaar等［23］开发了首个基于患者的宫颈癌类器官模型，该研究团队利用健康的宫颈组织构建了宫颈类器官，该类器官与人宫颈的组织结构和基因表达谱非常相似，可应用于疱疹病毒性传播感染的研究。同时，该类器官模型还可以用于研究HPV导致宫颈癌的机制。后续研究团队使用来自患者的宫颈癌组织构建了宫颈癌类器官，进一步研究发现宫颈癌类器官对化疗的反应不同，为宫颈癌患者使用最佳化疗方案提供了科学依据。
总而言之，该研究成功构建了健康人宫颈类器官和来自患者的宫颈癌类器官，有利于进一步深入地探索宫颈癌的发病机制，同时为临床宫颈癌患者的药物决策提供依据。但目前宫颈癌类器官研究数量有限，期待未来宫颈癌类器官模型为宫颈癌基础研究及转化性研究带来更多进展。
3.子宫内膜癌类器官进展
子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是一种来源于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，多来源于子宫内膜腺体上皮，是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一。子宫内膜癌发生与社会经济水平、饮食环境密切相关，在发达国家和地区，其发生率已超过宫颈癌和卵巢癌，成为影响妇女最常见的妇科恶性肿瘤。
2017年，Eugenia Girda等［81］利用14例患者子宫内膜癌以及1例转移肿瘤来源的组织成功建立了15例子宫内膜癌类器官。根据HE染色发现EC类器官与亲本肿瘤在形态学和细胞学上相匹配，保持了原始肿瘤病变的形态，重现了子宫内膜癌的细胞学特征［81］。免疫组织化学染色发现类器官和亲本肿瘤在子宫内膜癌标志蛋白的表达上也相似。同时，子宫内膜癌类器官也可以作为药物筛选的模型，对STAT3抑制剂、顺铂以及酪氨酸激酶抑制剂表现出不同的药敏感性。
2022年，Yu-Liang Wu等［82］通过分离子宫内膜癌相关成纤维细胞，与子宫内膜癌类器官共培养，发现CAF可能通过分泌特定因子促进子宫内膜癌类器官的生长。
针对子宫内膜癌类器官的研究起步较晚，目前尚缺乏高效稳定的培养体系，需要在这一领域进一步深入探索，从而进一步深入地了解子宫内膜癌的发生发展机制，同时为临床子宫内膜癌患者的药物决策提供更多依据。