15.4.2　疾病研究

类器官能够重现组织的体内结构、细胞多谱系分化、功能和基因特征，显现出其用于疾病模拟的巨大潜力。非酒精脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种长期慢性的代谢性疾病。Yaqing Wang等利用微流控芯片技术实现hiPSCs衍生的肝类器官的原位形成和动态培养，通过控制拟胚体的大小和动态微环境，减少了肝类器官产生的变异性并提高了类器官分化效率［99］。在此基础上通过在肝芯片上施加游离脂肪酸刺激模拟了NAFLD的发生发展的病理过程［100］。肝类器官表现出一系列NAFLD的关键病理特征，包括脂滴形成、甘油三酯积累和肝纤维化等，这对于更好地理解NAFLD的发生机制以及药物开发具有重要意义。类器官互作体系在模拟体内涉及多器官关联的系统性疾病，如糖脂调控的代谢性疾病等方面具有独特的技术优势。体内肝和胰岛组织之间的生物学功能是血糖稳态调控和糖尿病研究的关键问题。Tingting Tao等利用多器官芯片体系，实现了hiPSCs衍生的肝和胰岛类器官的动态共培养和功能连接（图15-3）。肝-胰岛类器官共培养体系能够促进类器官的生理功能维持，提升糖调控功能相关通路表达。并且该体系能够有效模拟血糖调控生理过程和糖尿病病理反应，以及二甲双胍的治疗作用。在体外再现了人体肝-胰岛轴介导的糖调控作用及其在生理和病理条件下的响应，突破了现有传统研究手段的局限，为Ⅱ型糖尿病研究和相关药物开发等提供了技术平台［70］。

图15-3　hiPSCs来源的肝-胰岛类器官互作芯片用于二型糖尿病研究［70］(https://www.daowen.com)

（a）体内肝-胰岛轴示意图及芯片上肝-胰岛轴在血糖调控过程示意图；（b）共培养条件下，肝和胰岛功能特异性蛋白表达上升

类器官重现来源组织的多细胞谱系特征的能力使其成为模拟传染性疾病的理想模型。例如，Patricia P.Garcaz等利用PSCs衍生的人脑类器官再现了寨卡病毒感染大脑诱发脑畸形的过程，提出寨卡病毒感染人神经干细胞将诱导其发生凋亡、自噬和神经发育受损，最终导致小头症的发生［101，102］。包含血管结构或免疫细胞的复杂脑类器官用于病毒感染等将有助于深入解析涉及不同细胞谱系相互作用或宿主免疫反应的疾病机制。传染性疾病通常会累及全身多个脏器，引起多种器官的功能损伤。开发多种类器官互作体系用于传染性疾病研究和药物开发等领域将更具有优势。利用微流控芯片产生的类器官也可能在个性化医疗或创建患者和人群特定的疾病模型方面发挥重要作用。微工程设备提供了一种模拟疾病特异性培养环境的方法，这种环境可以重建组织的病理性改变性质和生物学行为。利用患者来源的干细胞或组织产生成熟的类器官，可以增强类器官的疾病表型，并可以开发个性化的疾病模型和治疗策略。