二、病因病机

胆囊结石成分主要以胆固醇为主，而胆囊结石的形成原因至今尚未完全清楚，目前考虑与脂类代谢、成核时间、胆囊运动功能、细菌基因片段等多种因素密切相关。

人类对于胆囊结石形成机制的研究已有近百年历史，并且在很长一段时间内一直处于假说的水平。

20世纪60年代Small等提出胆囊结石中胆固醇的主要成分是其单水结晶，胆囊结石的形成实际上是单水结晶形成、生长、凝固和固化的结果。他们并对胆汁中胆固醇的溶解过程进行了详细的研究，最终发现胆固醇与胆盐、磷脂酰胆碱三者以微胶粒的形式溶解于胆汁中，并且于1968年提出了著名的“Admri-and-Small”三角理论。1979年Holan等在实验中将人体胆汁进行超速离心，用偏光显微镜观察胆汁中出现单水结晶所需的时间即“成核时间”，发现胆囊结石患者胆汁的成核时间要明显短于正常胆汁成核时间，在正常的胆囊中胆汁成核时间平均长达15日，因而胆汁中的胆固醇成分可通过胆管系统而不致被析出；相反，胆囊结石患者的胆汁，其成核时间可能缩短至2.9日。目前，显示胆汁中的黏液糖蛋白、免疫球蛋白等均有促成核的作用。至于抑制成核时间的物质可能与蛋白质成分有关，多为小分子蛋白质，但具体性质尚未确定。因而初步发现胆囊结石的形成与胆汁中胆固醇过饱和的程度无关。其实验结果明显与Small等研究结果相矛盾，这样使胆石成因的研究工作一度处于停顿状态。

在以后的胆石成因探讨中，人们发现胆囊结石的形成不仅与胆固醇有关，而且与细菌感染存在一定的联系，细菌在胆石形成中的作用开始被重视。过去的结果显示，细菌在棕色结石的病因发生中具有至关重要的作用，较典型的证据是细菌多在胆总管而非胆囊中发生。然而形成鲜明对照的是进行胆囊结石手术的患者10%～25%可得到胆汁阳性细菌培养结果，并发胆囊炎时则更高。但由于过去人们把研究目标集中到胆囊结石中的主要成分胆固醇上，细菌在其发生中的作用被忽略了。Vitetta终于注意到了这一点，并在胆囊结石相关胆汁中发现了胆色素沉积，他通过进一步研究发现近半数的胆囊结石尽管胆固醇是其主要成分，但在其核心都存在着类似胆色素样的沉积，这其中一部分甚至是胆汁细菌培养阴性的患者。(https://www.daowen.com)

Stewart用扫描电镜也发现细菌不仅存在于色素型胆囊结石中，而且也存在于混合型胆囊结石中。在这诸多探讨中，Goodhart的研究应当说是最为接近的，在他实验中约半数无症状胆囊结石患者的胆石、胆汁及胆囊壁培养出有短棒菌苗生长，但最为可惜的是当时由于培养出的细菌浓度较低和缺乏应有的生物学性状，最终把实验结果归结于细菌污染而没有进行更深入地探讨。

无论前人的研究如何接近，由于受研究方法的限制一直没有从胆囊结石中可靠地繁殖出大量细菌，而且用传统方法所培养出来的细菌往往不能代表原始的菌群，因此只有在方法上改进才能使这一研究得以深入。现代分子生物学的飞速发展为胆囊结石成因的探讨提供了新途径，尤其是具有细菌“活化石”之称的16SrRNA的发现，为分析胆囊结石形成中的细菌序列同源性提供了有力手段。Swidsinsk通过对20例胆汁培养阴性患者的胆囊结石标本行PCR扩增，结果在胆固醇含量70%～80%的17例患者中16例发现有细菌基因片段存在，而胆固醇含量在90%以上的3例患者则未发现细菌DNA。此后细菌在胆囊结石形成中的作用才真正被人们所关注，有关该方面的报道日渐增多。由此认为细菌是胆石症患者结石中一个极其重要的分离物，初步揭示了细菌在胆囊结石的形成初期具有重要作用。然而由于16SrRNA的同源性分析仅适合属及属以上细菌菌群的亲缘关系，因此该方法并不能彻底确定细菌的具体种类，也就无法确定不同细菌在胆囊结石形成中的不同作用。因此确定胆囊结石形成中细菌的种类成为胆石成因研究中的关键问题。而目前只有在改良传统培养方法的基础上，确定常见的胆囊结石核心细菌菌种，才能设计不同的引物，进行更深入地探讨。

国内学者通过对胆固醇结石与载脂蛋白B基因多态性的关系研究，发现胆固醇组Ⅹ等位基因频率明显高于对照组，并且具有Ⅹ＋等位基因者其血脂总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及ApoB水平显著高于非Ⅹ＋者，提示Ⅹ＋等位基因很可能是胆固醇结石的易感基因。