远程病理会诊及IOC的临床应用阶段（1991—2015年）
在各种远程病理系统研发不断取得显著进展的同时，Weinstein RS博士于1986年在病理学界首次提出了“远程病理学（telepathology）”的概念［107］，这些学术和工具上的突破使远程病理诊断在临床的应用探索越来越多，越来越广泛。远程会诊咨询和远程IOC是当时TP领域最早应用于临床病理诊断的项目，也是最成熟的项目。
（一）远程病理会诊
截至2011年，全球32个国家400多个实验室发表了远程病理学研究文献，除细胞学外，主要的临床应用是疑难病例的远程会诊［108］。
从全球范围看，首先是美国的各大学术医疗中心病理实验室都先后开展了远程病理会诊服务如退伍军人事务部（Department of Veterans Affairs，VA）医院［109］，加州大学洛杉矶分校（University of California at Los Angeles，UCLA）［110］，UPMC［111］，武装部队病理研究所（ArmedForces Institute of Pathology，AFIP）［112］，克利夫兰诊所解剖病理学系［113］以及由位于马萨诸塞州的拉希诊所（Lahey Clinic）、塔夫茨医学中心（Tufts Medical Center）和马萨诸塞大学医学院共同开发的皮肤病理学会诊网站（www.DermatopathologyConsultations.com）等等，这些会诊中心可以随时为全球提供远程病理会诊并主导许多国际合作，不受地域和时空限制。
1990年代，VA医院病理科和AFIP超过数千例病例的大范围临床病理应用，展现出了TP的巨大应用价值。其中VA医院病理科利用阿波罗动态TPS（Apollo dynamic telepathologysystem）为现场没有病理医师的其他医院提供解剖病理如术中冷冻诊断和临床病理服务，他们的报告显示动态远程诊断与传统光镜诊断之间具有很高的一致性并且缩短了远距离医疗机构的等待时间［114］，到2009年，VA医院的病理团队已经具有11 000例的远程病理诊断经验［109］。这一阶段的研究显示动态／机器人远程病理系统诊断的不一致性（0.12％～0.77％）远低于静态TPS［109，115，116］。而AFIP在1993年发起了利用静态病理图像提供远程病理咨询会诊的服务，其目标是在全球范围内提供快速专家咨询会诊服务［117］。2001年，美国国防部在陆军远程医疗计划中引入了动态TPS，2005年，这些系统被转换成WSI模式的TPS。自那时起，有几家商业公司开始供应不同的数字成像产品，为用户提供越来越多的图像扫描平台和浏览器。几种商业软件解决方案（如Corista、ePathAccess、Xifin等）已经开始建立国际网络，向用户和咨询团体提供远程协作病理门户，这些网站为虚拟病理学家／顾问联盟提供支持基于Web的安全云服务访问［104］。
2011年，世界上第一个用于临床病理诊断的分布式远程病理网络（decentralized telepathologynetwork）系统——东魁北克远程病理网络（Eastern Quebec Telepathology Network）在加拿大魁北克省诞生［118］，这个系统由魁北克卫生局和加拿大联邦远程医疗基金会健康信息中心出资建立。该系统网络由24家开展肿瘤手术的医院组成，其中7家没有病理实验室，4家有病理实验室，但没有病理医师。开展的主要项目有远程IOC、专家会诊、远程PD或紧急分析和巨检描述指导等。三年的运行实践表明，东魁北克远程病理网络可以平稳顺畅地在广阔地域内的20多个地点维持快速和高质量的病理服务。
在非洲，由北卡罗来纳大学（University of North Carolina，UNC）教堂山分校提供技术支持，马拉维卫生部协助的卡穆祖中央医院（Kamuzu Central Hospital，KCH）病理实验室于2011年成立，并于两年后启动了远程病理会诊项目［119］。对于疑难病例，先由当地病理学家阅片，按需要进行免疫组化检查并向临床医师报告初步诊断印象。然后扫描切片并把DS图像上传到北卡罗来纳大学病理科供美国病理专家观察解读。在每周一次的远程病理诊断讨论会上，当地的临床医师、病理学家和他们在美国的同行共同讨论这些病例。一般情况下每周讨论10～15个病例并给出相应诊断或建议。类似的远程病理会诊项目还见于乌干达和德国［120］，以及肯尼亚和坦桑尼亚与MGH等［121］其他跨地区的国际合作。远程病理会诊不仅解决了非洲病理资源匮乏及病理服务需求不足的问题，还为本地的病理人才培养和诊断水平的提高带来了机会。
欧洲是全球最早将远程病理方法应用于临床病理诊断的地区，时间在1990年左右［105］。其特点是应用范围较广，技术比较成熟，TPS的组织运行经验丰富，并参与了很多国际项目和地区合作［122］。
中国卫生部在2010年发布了《关于开展肿瘤病理远程会诊及质控网络体系建设试点工作的通知》（卫办医管发〔2010〕160号），开启了我国在远程病理服务领域的探索。2011年年底由卫生部医管司和病理质控评价中心组织实施的全国远程病理会诊试点工作启动，标志着远程病理会诊工作在国内已经正式进入实施阶段。首批60家试点县市级医院是在全国范围内由各省推荐，经过卫生部病理质控平台考试遴选产生的。以中西部地区的基层医院为主，地域跨度大，覆盖面广。数字图像采用WSI模式，确实为基层医院和患者解决了一定的实际困难，但由于当时的设备和网络条件所限，也出现了一些诸如断网、报告延迟、扫描速度慢及图像质量不高等常见问题。随着时间的推移和技术熟练程度的不断增加，这些缺点目前正在得到逐步克服。
综上所述，从全球范围看，截至2011年，作为远程病理会诊功能，远程病理诊断在大部分地区已经得到成熟应用和广泛普及。但国内这方面的工作起步较晚，以至于从整体的DP发展进程来看，与国外还存在着很大差距。作为CDP环境下的一项具体应用，TP的会诊流程与CDP整体的工作流程相比，在操作上有其自身的特点（图3.1）［123］。
图3.1 远程病理会诊流程示意图
（二）术中远程IOC
1989年，挪威首次将远程病理诊断方法成功应用于术中冷冻切片的初始诊断［124］。当时，在5家偏远地区医院使用远程电视显微镜提供远程IOC，准确率达100％。自此，世界各地开始了TP应用于包括远程IOC在内的临床病理PD的漫长探索。远程病理的图像质量、网络传输速度和诊断准确率一直是病理医师和临床医师所关注的重点问题，也是推广实施的主要障碍。目前，数字化技术的显著进步使DS图像质量和分辨率有了革命性的提高，画面质感完全能够满足远程IOC需要，图3.2是同一张冷冻切片的光镜图像与DS图像的对比，至少在视觉上DS图像并不比玻璃切片的光镜图像差。而且由于电脑屏幕和视野的开阔，在低倍FOV观察时DS图像较传统光镜具有明显的优势。随着基础设施的普遍改善和网络技术的提升，网络传输速度早已不是20多年前的概念，按照远程病理专线10 MB以上的带宽标准，传输一幅DS图像不会有任何的图像卡顿和延时感，满足远程IOC诊断早已不成问题。
图3.2 同一张冰冻切片的WSI与光镜图像比较，视觉上没有区别
关于远程IOC的准确率，与其他新技术应用于临床一样，按照循证医学的原则，世界各地进行了大量的临床验证和总结。目前，临床验证显示远程IOC的准确率平均达到了96.7％（84.1％～100％），表3.1列举了远程IOC的临床验证和总结文献［125-139］。从表3.1中可以看出，除了2003年的一项验证显示准确率只有84.1％外，其他都在95％以上，特别是几项采用WSI模式的DS图像的准确率验证结果平均达到了98.8％，而最近的一项非劣效性验证则显示出DS图像在远程IOC中优于传统光镜的诊断结果［139］。因此，影响远程IOC准确率的因素可能更多地取决于个人的诊断经验，而与IOC所用的系统和方法关系不大。尽管2014年以后的文献占有很大比例，但其中报告的远程IOC的实施时间都是开始于多年以前病例的积累，而且显示出DS图像在远程IOC中的表现无论是在准确率还是在TAT上都优于其他动态远程系统。但是，一些动态远程病理系统特别是机器人动态TPS在少数单位的远程IOC中还在继续处于使用状态。
除上述临床验证外，远程IOC的临床应用范围不断扩大，从明确疾病的性质到确定肿瘤切缘的范围等，诊断经验积累不断丰富。表3.2展示了近年来远程IOC大多数临床应用情况的报告文献［118，124，131，140-154］。表中文献表明：远程IOC与传统光镜一样，逐渐成为解决术中快速病理评估的常用方法，特别是在人口居住分散及偏远地区的基层医院已经成为病理医师现场诊断的替代工具；同时，远程IOC涵盖了临床日常工作的所有常见类型的手术标本，显示出远程IOC的广泛适用性；而且，所有系统图像模式包括动态（机器人和非机器人）、静态（WSI）和动静态复合模式等都有所应用，虽然各种模式之间存在或多或少的差异，但远程IOC的总体效果没有明显区别。
表3.1 远程病理学冰冻切片验证研究和总结报告(https://www.daowen.com)
注：DM（dynamic microscopy）：实时动态显微镜；DS，数字切片；RM（robotic microscopy）：机器人动态显微镜。
表3.2 远程病理学初始冰冻诊断文献
续 表
远程IOC主要用于不同地点医疗机构之间或区域远程网络系统内不同医疗机构的快速术中诊断评估，主要是解决现场缺乏病理医师或偏远地区的术中病理需求问题。因此，其工作程序、方式和要求与室内传统光镜下的IOC有所不同，图3.3是两种模式工作流程的比较［155］。
必须指出，在实际工作中用TP方法实施远程IOC时还需注意以下问题。
（1）任务分配及患者临床资料准备。对于一对一或点对点的TPS，过程相对简单，由申请IOC的医疗机构的相关人员直接与系统另一端的承担远程诊断的机构（多数为学术医疗中心）或病理医师联系处理即可。对于区域性或大型分布式远程病理中心来说，由于同时申请IOC的可能是不同地域的多家不同的单位，而负责远程诊断的病理医师也可能来自不同地点的不同机构，情况就变得非常复杂。通常需要由中心内具有病理知识（一般为病理技术人员或低年资病理医师）的专职人员（我们称为病例分配员）来进行协调申请端（临床医师）与诊断端（远程病理医师）的各种关系和需求，包括患者临床资料的汇集完善和上传、对申请端的取材和其他技术方面的监控、远程病理医师选择及任务确定、各种通信联系沟通等，总之，专职病例分配员在IOC的整个过程中都非常重要，其协调、中继及调度的职能不可或缺。
（2）取材及监控。取材正确是诊断正确的前提。由于远程IOC的特殊性，申请端取材的人员通常是熟练的病理技术人员、医师助理或低年资病理医师，如何保证取材准确恰当从而保证诊断质量是远程IOC顺利实施的关键。通常情况下由资深病理医师进行远程监控［79］，我们目前采用的方式主要有两种，一种是远程实时动态观察并进行实时语音交流（图3.4），另一种是微信拍照并辅以语言文字交流（图3.5）。无论采取哪种方式，其目的就是保证取材正确，具体可根据当时的环境以方便快捷为原则进行选择。
图3.3 两种模式下的IOC流程，左侧为常规室内IOC流程，右侧为远程DS图像的IOC流程
（3）保证切片扫描仪或动态显微镜处于正常工作状态、数字图像上传及时和相关各方网络传输正常。这些因素经常是导致远程冷冻报告延迟或中断等意外事件高发的原因。为避免意外事件发生，平时要对冷冻切片机、扫描仪、电脑及网络等设备设施加强维护保养，及时发现并消除事故隐患。同时，在接到远程IOC预约申请时，即在冷冻切片前一天对相关设备设施及网络状况进行检查保证处于正常备用状态。另外，与相关IT技术部门联系，确定冷冻切片当天的IT技术值班人员，以备急需。对于大型区域性或分布式远程病理诊断中心，每天要完成的远程IOC可能有很多例，涉及不同的医疗单位，这时可由远程病理诊断中心的工作人员在收到冷冻预约申请后提醒申请端做好上述准备工作。如果远程病理诊断中心由第三方机构负责运营，则这些准备工作包括配备IT技术值班人员等可由第三方机构的运营平台统一管理安排。这样即可减少远程IOC过程中的意外事件发生，还可提高工作效率和顺畅度。
图3.4 数字病理平台对远程系统内所有站点进行实时监控，主治医师在指导取材
图3.5 显示远程IOC时微信拍照及语言文字交流过程
（4）做好远程IOC各环节的质控工作，保证术中冷冻报告准确、及时发出。除遵守常规HE染色冷冻切片的制片和诊断规程外，要重点关注影响“远程诊断”的环节质量因素：负责切片扫描或动态显微镜的技术人员要对扫描仪或动态显微镜的性能及使用习惯充分了解并能够熟练操作；远程病理医师最好选择与所要处理冷冻切片组织类型相关的亚专科或有过远程阅片经验的病理学专家；严格执行远程IOC报告审核签发制度，我们的经验是“双人阅片双人签字三审复核制”，即两个病理医师同时阅片同时签字，如无异议，形成报告则直接发布到申请端打印报告（可节省时间）。如果两名阅片医师出现分歧，则审核专家提前介入，三人共同讨论协商形成共识报告发出；最后需要注意的是报告发出后及时与临床做好沟通反馈工作，确保临床医师对远程IOC结果的充分理解和信心，以利于以后更好地开展工作。总之，作为临床病理工作中的一种新兴技术方法，必须确保远程IOC报告的时效性和准确性与传统光镜室内冷冻诊断基本一致，才能更好地推广实施以服务更多的患者。