(二)痴呆治疗

(二)痴呆治疗

1.胆碱酯酶抑制剂

胆碱能药物主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱前体、乙酰胆碱受体激动剂、胆碱再摄取增强剂、乙酰胆碱合成增强剂。在这些胆碱能药物中,有循证医学证据、被美国食品药品管理局批准临床治疗阿尔茨海默病的药物只有乙酰胆碱酯酶抑制剂。

(1)他克林:通过抑制血浆和组织中的乙酰胆碱酯酶活性增加乙酰胆碱含量、激动M 受体和N 受体,促进乙酰胆碱释放、脑组织利用葡萄糖等机制发挥其对阿尔茨海默病的治疗作用。该药物每次口服10mg,每天4次;6周后可增至每次口服20mg,每天4次。但由于该药物生物利用度不高,并且有严重的肝毒性和消化道反应,故限制了其临床应用。

(2)多奈哌齐:能可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆碱水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。由于只是有轻微短暂的腹泻、恶心和失眠等不良反应,无须停药,故在临床中广泛地应用治疗轻中度阿尔茨海默病。但仍应注意,对多奈哌齐或哌啶衍生物高度敏感的患者应禁用此药物,对有心脏疾病、哮喘或阻塞性肺部疾病、消化性溃疡以及有尿潴留和惊厥的患者应慎用此药物。起始剂量为睡前口服5mg,4~6周后增至睡前口服10mg。

(3)卡巴拉汀:一种氨基甲酸类脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂,通过延缓功能完整的胆碱能神经元对释放乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导,用于治疗轻中度阿尔茨海默病。该药物每天口服2次,起始剂量为每次1.5mg;如患者能耐受,2周后增加至每次3mg;仍能耐受,2周后再次增加剂量至每次4.5mg;能获得最佳疗效且耐受良好的患者,则可将最高剂量维持在每次6mg。

(4)加兰他敏:具有调节烟碱受体的功能,也用于治疗轻中度阿尔茨海默病,主要不良反应表现为流涎、心动过缓、头晕、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等。该药物应与食物同服,每天2次,其起始剂量为每次4mg;4周后增加至每次8mg,8周后可增加至每次12mg;此药物最佳剂量为24mg/d,中度肝损害的阿尔茨海默病患者则减至4mg/d。

(5)石杉碱甲:从石杉科石杉属植物蛇足石杉中提取的一种生物碱,为强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂。该药物口服后吸收迅速,生物利用度高达95%以上。该药物对乙酰胆碱酯酶的抑制强度、加强间接电刺激神经引起的肌肉收缩振幅作用、增强记忆功能的作用均较毒扁豆碱显著,其耳鸣、头晕、肌束颤动、流涎、出汗、腹痛、视物模糊等不良反应少见。使用剂量为每次口服100μg,每天2次。

2.N-甲基-D-天冬氨酸受体阻滞剂

N-甲基-D-天冬氨酸受体是一种谷氨酸受体,其参与阿尔茨海默病的病理改变。谷氨酸能神经递质功能障碍,尤其是N-甲基-D-天冬氨酸受体功能损害,会导致临床症状和疾病进展的发生。美金刚是一种电压依赖性、中等程度亲和力的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体阻滞剂,可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤,明显改善阿尔茨海默病患者语言功能、日常功能和精神行为症状。该药物每天口服1次,需逐渐增加剂量,第1周5mg,第2周10mg,第3周15mg,第4周以后20mg。(https://www.daowen.com)

该药物常见不良反应包括眩晕、头痛、便秘、疲劳、恶心、幻觉、焦虑、膀胱炎等,处于严重蒙眬状态、肾功能不全、癫痫患者禁忌应用此药物。

3.神经保护性治疗

(1)脑细胞代谢活化剂:茴拉西坦通过刺激中枢神经系统谷氨酸受体或保护胆碱能神经元功能在轻中度阿尔茨海默病、血管性痴呆和中老年良性记忆障碍患者中发挥其神经保护作用;丙戌茶碱通过抑制星形胶质细胞的活化和小胶质细胞的神经毒性、减少神经元谷氨酸释放和自由基形成、改善中枢神经系统胆碱能功能、减少缺血引起的神经细胞凋亡等机制,在轻中度阿尔茨海默病和血管性痴呆患者中发挥其神经保护作用。

(2)脑血液循环促进剂:银杏叶提取物通过拮抗血小板活化因子、清除自由基、扩张脑血管等机制,改善轻度阿尔茨海默病、血管性痴呆和混合性痴呆患者的认知功能;双氢麦角碱为α受体阻滞剂,能够降低患者的脑血管阻力,增加脑血流量,也可以直接兴奋多巴胺和5-羟色胺受体,促进神经递质的释放,起到增加神经信息传导、改善智能的作用,可用于阿尔茨海默病的治疗。

(3)抗氧化剂:单胺氧化酶抑制剂、钙离子通道阻滞剂、维生素E和褪黑素等抗氧化剂可以减少阿尔茨海默病患者脑内自由基的生成,并能保护神经元免受自由基的影响,因此抗氧化治疗可能对阿尔茨海默病有益。

4.非甾体抗炎药

应用布洛芬、萘普生、吲哚美辛等药物可以延缓阿尔茨海默病的进展,其抗炎作用主要表现在抑制小胶质细胞上,这也是抗炎药物治疗阿尔茨海默病的靶点。但由于非甾体抗炎药的不良反应,使其用于阿尔茨海默病的治疗受到了限制。

5.基因治疗

对于家族遗传性阿尔茨海默病患者,在出现症状之前进行调节可能阻断阿尔茨海默病的进程。即使是散发性阿尔茨海默病患者,如改变载脂蛋白Eε4等位基因或替换其产物,则人群中患阿尔茨海默病的可能性也将大大降低。