病因及发病机制

药物是导致莱氏综合征的最主要的因素，药物的过敏反应往往发生在用药的最初几周。莱氏综合征的发生与多种药物相关，包括抗生素（青霉素、四环素、光辉霉素、林可霉素、放线菌素等）、磺胺药（特别是长效磺胺）、抗组胺类（异丙嗪等）、巴比妥类、解热镇痛剂（水杨酸类、保泰松类、氨基比林等）以及呋喃妥英、酚酞、苯妥英钠、氨苯砜、氯普马嗪、别嘌呤醇、杜冷丁等。有文献指出抗生素中致莱氏综合征风险最高的药物是磺胺类。

莱氏综合征的具体发病机制尚不明确，药物代谢酶功能障碍以及肝肾功能障碍可能会增加药物不良反应风险，免疫功能受损也可能与莱氏综合征的发病相关。许多研究均发现，遗传、细胞凋亡、免疫异常和内皮细胞功能等这些因素与白塞综合征的发病有相关性。

（一）遗传因素

随着药物基因组学和人类基因组学的发展，目前已证实多个人类白细胞抗原基因与莱氏综合征发病明显相关。不同药物引起的莱氏综合征具有特异性遗传标志物，且具有明显的种族差异性。研究发现在中国人尤其是汉族人群中，卡马西平引起的莱氏综合征患者HLA-B*1502等位基因密切相关，而且HLA-B*1502等位基因同时还与其他抗癫痫药物引起的莱氏综合征相关，其中对奥卡西平过敏的患者均带有HLAB*1502等位基因，而拉莫三嗪（lamotrigine）为33%，苯妥英钠则为30.8%。研究建议带有HLA-B*1502等位基因的病患，不应该应用与卡马西平有类似结构的抗癫痫药物。别嘌呤醇作为抑制尿酸合成的药物，被广泛应用于痛风患者，而HLA-B*5801等位基因也与别嘌呤醇引起的莱氏综合征密切相关。

（二）细胞凋亡机制(https://www.daowen.com)

莱氏综合征患者广泛的角质形成细胞死亡是由于细胞凋亡而并非细胞坏死。在莱氏综合征患者的皮损组织使用电镜检查也发现了DNA的裂解的特异性阶梯模式，这是细胞凋亡的生物化学标志。另外，在莱氏综合征患者水疱的疱液中，也检测到了大量的NK细胞及CD8+T细胞。因此认为莱氏综合征的发生似乎是针对角质形成细胞的细胞介导的细胞毒反应，进而导致了角质形成细胞的凋亡。也有研究则证实了药物可以直接整合到T细胞受体以及MHC-1上，这会直接导致特异性的细胞毒性T细胞的克隆增殖，增殖的细胞毒性T细胞便释放可溶性凋亡介质，这将会进一步使角质形成细胞发生凋亡。

（三）角质形成细胞凋亡介质

在角质形成细胞凋亡的过程中，可能是其中所释放的大量凋亡介质，改变了机体抗凋亡的通路，使机体对药物特异性的免疫反应的监控发生改变或缺陷。TNF-α、穿孔素/颗粒酶B、IL-15、颗粒溶素、Fas-FasL等多种细胞因子已被证实参与了莱氏综合征患者角质形成细胞凋亡的过程。

有研究证实了颗粒溶素是莱氏综合征发展过程中最重要的凋亡介质。颗粒溶素是由NK细胞以及细胞毒性T细胞产生和分泌的一种溶解细胞的蛋白。莱氏综合征患者的水疱疱液中检测到高浓度的颗粒溶素。在角质形成细胞培养基中加入颗粒溶素，会导致角质形成细胞发生凋亡，这也证实了粒溶素的细胞凋亡作用。另外，莱氏综合征患者水疱中颗粒溶素的水平也与病情的严重程度呈正相关。

Fas/FasL凋亡相关因子配体的相互作用也可能是莱氏综合征发生的一个重要机制。研究发现莱氏综合征患者大量的细胞凋亡是由于死亡受体的激活。对莱氏综合征患者的皮损组织活检发现，其角质形成细胞中可以发现高度表达的FasL，同时血清内也有高浓度表达的可溶性FasL。其他的死亡受体如TNF-R1、DR4、DR5、TRAIL、TNF-α可能在莱氏综合征的发展中也起着作用。