皮肤淋巴网状系统肿瘤
第八节 皮肤淋巴网状系统肿瘤
一、蕈样肉芽肿
蕈样肉芽肿（granuloma fungoides）曾称为蕈样真菌病（mycosis fungoides，MF），是原发于皮肤的外周辅助T细胞性淋巴瘤。该病呈慢性进行性经过，可累及淋巴结和内脏。
（一）诊断要点
临床可分三期：红斑期、斑块期和肿瘤期。
1.红斑期 此期可持续数月或数年，皮损形态多种多样，可为斑疹、丘疹、苔藓样变或水疱大疱，可类似神经性皮炎、湿疹、脂溢性皮炎、特应性皮炎、副银屑病等表现。病程较长，多伴有剧烈持续性瘙痒。部分患者有皮肤异色症表现，可见毛细血管扩张，色素沉着及色素减退斑。
2.斑块期 由红斑期发展而来或在正常皮肤上发生。皮损为形状不规则的浸润性斑块，暗红色至紫色，中央或边缘可自行消退，形成环状或弓形损害，亦可融合或扩大，形成大的或匍行性斑块。浸润处毛发常脱落。
3.肿瘤期 可发生于原有斑块上出现大小不一、数目不等的肿瘤。肿物坚实或柔软，易破溃，形成深在性卵圆形溃疡，可伴疼痛及恶臭，愈后留萎缩性瘢痕及色素异常。同一患者可出现不同时期的皮损；同一处皮疹不同时期损害可重叠存在。除皮肤外，淋巴结最常受累，亦可累及其他多个脏器，但内脏受累往往在尸检时才能发现。
（二）辅助检查
1.组织病理 皮损处浸润细胞早期主要在真皮乳头层内，沿毛细血管呈灶性浸润并向表皮细胞间渗入或形成Pautrier微脓肿。在晚期整个真皮有异型T淋巴细胞广泛浸润，常见核分裂象。
2.T细胞受体的基因重排分析 亦提供了较特异的诊断方法。
（三）治疗方案
目前治疗原则为：缓解症状，控制病情，而非治愈疾病。
1.局部治疗 氮芥：10 mg氮芥加入50ml水中，每天一次，对较泛发浸润性斑块疗效较好。中、强效糖皮质激素外用，每日1到2次，连续3个月。
2.PUVA 外用法0.006%8-甲氧沙林乳膏，1小时后照射UVA，每周3次。
3.干扰素治疗
4.化学治疗 主要用于晚期患者。
二、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤
皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitis- like T cell lymphoma）为局限于皮下组织的原发性T细胞淋巴瘤。临床上类似脂膜炎表现。
（一）诊断要点
本病主要见于成人。皮肤损害好发于四肢，其次为躯干，也可累及面部、颈部、踝、腋窝、腹股沟和臀部。多为多发性，黄褐至红色的皮下结节或斑块，直径为0.5～13cm，无压痛。早期无明显淋巴结受累。噬红细胞综合征可发生在1/3病例初诊时和绝大多数病例的病程中，表现为寒战、发热、体重减轻、疲倦、乏力和肌痛等全身症状。骨髓、淋巴结、肝、脾和肺部病变可引起贫血、中性粒细胞减少、血小板减少或全血细胞减少等异常，常导致患者死亡。
（二）组织病理
肿瘤细胞浸润局限于皮下组织，极少侵犯真皮深部。瘤细胞浸润于脂肪细胞之间，呈花边样，常见脂肪坏死和核碎裂类似脂膜炎。瘤细胞形态多样，核大，染色质致密，形态小规则。在较大损害中，脂肪坏死可广泛。脂肪坏死常导致肉芽肿或多核巨细胞等组织细胞。常见巨噬细胞单个散布于瘤细胞之间，与瘤细胞相混合，常吞噬红细胞、中性粒细胞、血小板或核碎片。
免疫组化，瘤细胞表达CD45、 CD3、CD2、和CD45RO。基因重排56%病例皮肤损害中检测出TCR基因重排。
（三）鉴别诊断
本病的诊断主要靠活组织病理检查。需与下列疾病鉴别。
1.组织细胞吞噬性脂膜炎 现多认为与此瘤为同一疾病。
2.良性反应性脂膜炎（包括结节性红斑、硬红斑） 无不典型淋巴样细胞。
3.原发性CD30大细胞淋巴瘤：患者双峰年龄分布，高峰为20～30岁和60～70岁，皮肤结节较浅，呈红或紫色，可破溃，偶或自行消退。常累及淋巴结，细胞浸润常集中于真皮，而累及皮下组织较不明显。瘤细胞主要为大淋巴细胞，有些为多核，胞核往往排列成环状，核仁常明显，胞质丰富。
（四）治疗
联合化疗。
三、皮肤白血病
白血病（leukemia cutis）为骨髓或其他造血组织中白细胞呈进行性恶性增生的疾病，其特点为病理性幼稚血细胞在骨髓中的异常增生，并浸润淋巴网状组织，尤其是肝、脾和淋巴结，可累及其他器官包括皮肤。白血病的皮肤表现称为皮肤白血病，可发生于白血病的血象和骨髓象出现以前。
（一）病因及发病机制
电离辐射、化学物质、病毒都被证明有致白血病作用。遗传因素和免疫、体液等内在因素在白血病的发病中也很重要。目前认为是综合因素，细胞学异常可以是先天的，也可以是电离辐射、化学物质和病毒所引起的体细胞突变。
（二）诊断要点
白血病的皮疹包括特异性皮疹和非特异性皮疹两种类型。
1.特异性皮疹 由白血病细胞浸润所致，含有与周围血液中相同的异常白细胞，大多为继发，很少有原发，可表现为黄色、棕褐色、红色或紫色丘疹、结节、斑块或肿块，也可为剥脱性皮炎等。广泛侵犯皮肤时，称为泛发性皮肤白血病。特异性皮损多见于慢性白血病，更多见于慢性淋巴细胞白血病，发生于慢性粒细胞白血病者预后不好。
现按不同类型分述如下。
（1）慢性淋巴细胞白血病：白血病性浸润皮损常见于此型，可表现为如下几种。(https://www.daowen.com)
1）肿瘤型：多见于B淋巴细胞型，肿瘤位于皮内或皮下组织，为散在结节和肿块，开始多为1或2个。略高出皮面，边界清楚，表面光滑，呈黄褐色、淡棕红或蓝红色等。坚实并有弹性，似橡皮样硬度。表面皮肤可正常而皮下组织呈结节状浸润。自觉烧灼感、轻度疼痛或压之不适。见于面部为常见部位，面部损害常融合成片，如狮面状。也可发生于四肢伸侧、胸部及肩部。皮损可为圆形肿物或扁平隆起斑块，肿瘤可达10厘米。发生于四肢的肿瘤常因外伤和继发感染而发生溃疡。
2）发疹型：多发生于躯干侧面，常表现为二期梅毒疹样皮损。
3）红皮病型：较少见，多为T淋巴细胞型，表现为全身皮肤潮红，广泛弥漫性浸润，干燥、脱屑，自觉剧痒及全身淋巴结肿大。
（2）慢性粒细胞白血病：主要为中性粒细胞所引起的白血病。较少见。皮损与淋巴细胞白血病相似。其结节性损害以躯干为主，也可发生于四肢与面部。为紫红色或淡红色结节，质地坚实有弹性。根据肿瘤切面有无特征性绿色，可分为绿色瘤和非绿色原粒细胞瘤或粒细胞肉瘤。
绿色瘤是本型白血病特征性的皮损，约占粒细胞白血病的3.1%，多发生于30岁以前，好发于颅骨特别是眼眶周围，可引起突眼、颅神经麻痹等症状。嗜酸性粒细胞性白血病非常少见。血中发现未成熟嗜酸性粒细胞和嗜酸性母细胞，与伴有嗜酸性粒细胞增多之慢性髓性白血病很难区别。如见Ph1染色体，则证实为本病。有时可出现图形红斑和结节或多形性粒细胞的特异性浸润。
（3）慢性单核细胞白血病可见两型皮疹。一型为斑疹。常不对称分布于全身，甚似早二期梅毒疹或其他急性传染病发疹。其颜色可为玫瑰色及青蓝黑色。有时有压痛，很少引起瘙痒或疼痛。另一型为丘疹、结节和斑块，深在于皮下，有些浸润中央软化，可坏死形成多发性小溃疡，呈不规则火山口型，基底坚硬，边缘隆起。
2.非特异性皮疹 表现为斑疹、丘疹、风团、紫癜、水疱、结节及溃疡等。常表现为荨麻疹、大疱性皮疹以及多形红斑，也可见丘疹坏死性皮疹、湿疹样皮疹或带状疱疹。白血病最常见的非特异性皮肤症状为瘙痒，尤其多见于淋巴细胞性白血病。可伴有痒疹样丘疹、小水疱。也可为红皮症，伴有难以忍受的剧痒。各型白血病中，出血性损害很常见，表现为紫癜、淤斑、鼻出血、牙龈出血以及肠出血。红皮症可为白血病的特异性皮疹，也可为非特异性表现。通常均为全身泛发，伴有瘙痒。带状疱疹特别多见于淋巴细胞性白血病，常泛发全身，并可为出血性及坏疽性者。
3.实验室检查
（1）血象：白细胞总数增多的程度与白血病的类型、病期及其急性程度有关。通常白细胞总数轻度增加，一般不超过30×109/L，晚期可明显增加；反之，约半数患者白细胞不增加，甚至降低。外周血中可出现幼红细胞，也可见幼稚白细胞。常见不同程度的贫血，贫血属正常红细胞和正常血色素性。血小板大都减少，伴出血时间延长等。
（2）骨髓象显著增生，主要为白血病原始细胞，可高达99%，原始细胞数在6%以上者有诊断价值。血片及骨髓涂片细胞化学染色，对鉴别不同白血病细胞有诊断价值。
4.预后 急性白血病患者如不治疗，常迅速死亡，慢性粒细胞白血病及慢性淋巴细胞白血病诊断后平均存活约40个月，能存活10年以上者慢性淋巴细胞白血病较慢性粒细胞白血病者少见。
（二）组织病理
真皮和皮下组织内见未成熟和已成熟的白血病细胞呈弥漫性浸润，或血管及附属器周围灶状浸润。表皮被侵犯或无变化，常见无细胞浸润带，可侵犯血管壁或见于血管腔内，表皮附属器也常受累，在胶原束间见线状浸润，其浸润细胞形态比较一致，常见核分裂现象，其类型与白血病的类型一致。最好的方法是作印片或冰冻切片进行酶细胞化学染色或单克隆抗体免疫标记。诊断主要靠血片及骨髓涂片。
各型白血病的特异性浸润中，细胞形态有所不同，分述如下：慢性淋巴细胞白血病的皮肤浸润细胞与淋巴细胞性淋巴瘤中所见类似，多为成熟小淋巴细胞和少数未成熟的淋巴母细胞。慢性粒细胞白血病的特异性皮损中，真皮内有致密的细胞浸润，常延伸到皮下组织，除较大面积的浸润外，并可见小团细胞，散布于整个真皮和皮下组织。细胞一部分是成熟的中性粒细胞，还有比中性粒细胞大的细胞，其核为圆形、椭圆形或齿型。有些细胞内含中性或嗜酸性颗粒。有颗粒的大细胞为髓细胞，而无颗粒的更大的细胞为髓母细胞。
作过氧化物酶反应，可见骨髓系统成熟或部分成熟细胞中的颗粒呈阳性反应，而对极不成熟的髓细胞，如髓母细胞与全部淋巴系统的细胞均为阴性。因此过氧化物酶反应对鉴别诊断有很大价值，粒细胞白血病常阳性，而淋巴细胞性白血病和淋巴瘤则常为阴性。
嗜酸性粒细胞白血病的特异性皮损中，其真皮内的细胞浸润可含许多不成熟的嗜酸性粒细胞，或者主要是不成熟的细胞，伴有少数嗜酸性髓细胞，而无成熟的嗜酸性粒细胞。
白血病的诊断主要需结合病史、体检、末梢血片、骨髓或淋巴结检查方能确诊。偶尔从特异皮损切片中特异细胞的浸润来证实。非特异性皮疹只能提示白血病的可能性，但不能作为诊断的依据。
（三）治疗
皮肤白血病同白血病治疗相同，特异性皮损可用X线和局部化疗，非特异性皮疹可对症治疗。
四、肥大细胞增生病
肥大细胞增生病（mastocytosis）为一组局限性或系统性因肥大细胞的聚集而导致的疾病，其共同特点为组织学上肥大细胞增生性浸润。多数患者疾病为良性过程，少数病例有系统性侵犯，呈慢性进行性病程。极少数病例作恶性转归。病因不明。
（一）诊断要点
1.良性皮肤型肥大细胞增生病
（1）单发性皮肤肥大细胞增生病：又名单发性肥大细胞瘤。约占本组疾病的l0%，主要见于婴儿，出生时即出现皮疹，或出生后1个月内发疹，少数病例发生于幼儿和成人。皮疹可发生于任何部位，以上肢多见，常为单个，偶有数个。为卵圆形，直径1～5厘米的斑块或结节，境界清楚，粉红色至淡褐色，稍隆起于皮面，表面光滑。质硬似橡皮。皮疹在受刺激后突然肿胀呈鲜红色或呈风团状，甚至有大疱形成。损害有时可引起面部或全身皮肤潮红或肠绞痛。
（2）泛发性（播散性）皮肤肥大细胞增生病：典型者即为色素性荨麻疹。为色素性斑丘疹。偶有水疱。一般境界均清楚。皮疹大多数出现于出生后3～9个月，但也有见于初生儿或较大儿童，成年人也不少见。在斑丘疹上划痕或摩擦能引起风团。皮疹广泛分布于全身。主要见于四肢、躯干，也可侵犯其他部位或黏膜，可伴有轻度痒感，一般无自觉症状，也不影响健康。
（3）持久性发疹性斑状毛细血管扩张：比较少见，患者多为青年，皮疹通常多见于躯干，特别是胸部，为较小的红斑，伴有毛细血管扩张，色素较少。，此型往往伴有骨骼损害。
（4）弥漫性皮肤肥大细胞增生病：不常见，皮肤表面发黄，肥厚、柔软或光滑，或有苔藓化小丘疹。在腋窝及腹股沟部等皮肤皱折部位特别皮疹加重，如弹性似黄瘤状。自觉常有剧痒，常为全身性。搔抓刺激，常伴有大疱，也可有自发水疱。
（5）大疱性肥大细胞增生病：系指无斑疹、丘疹、结节或色素损害而只有水疱者。如在色素性皮疹基础上出现疱疹时，则称之为大疱型色素性荨麻疹。
2.系统型肥大细胞增生病 不仅有皮肤表现，而且有肝、脾、骨骼或淋巴结病变。肝、脾肿大，可导致肝纤维化；活检示有大量肥大细胞浸润。骨损害较多见，放射学检查可见骨质疏松或骨硬化，或放射学检查无改变，但活检显示骨有肥大细胞浸润。淋巴结内可有肥大细胞浸润。此型可发生于儿童，也可见于成年，发生于儿童并有肝、脾肿大者预后较差。
3.无皮疹的内脏型肥大细胞增生病 仅在尸检或内脏活检者，才能获得证明，常见者为脾肥大细胞增生病。
4.恶性肥大细胞增生病 又称白血病性肥大细胞增生病。此型病例皮肤组织内肥大细胞增生性浸润，与良性者无大区别，但在骨髓中肥大细胞显著增多，并进入血循环。此种患者往往预后不好。皮肤呈象牙黄色，浸润肥厚，表面可光滑，或有颗粒状丘疹，或呈苔藓样变。常常有瘙痒。腋窝及腹股沟部位的皮损，可类似弹力纤维假黄瘤。皮肤划痕症常为阳性。故对这类患者，特别是儿童，要注意检查周围血液，有无异常的肥大细胞。
（二）组织病理
各类型的肥大细胞增生病在组织学上均有共同的特点，即其皮疹内含有肥大细胞浸润。肥大细胞胞质内有异染颗粒，这些颗粒在常规染色切片内，一般看不到，用Giemsa或甲苯胺蓝染色时则清晰可见，呈异染性。
（三）鉴别诊断
在临床上有很多疾病可能与色素性荨麻疹混淆。色素沉着斑可以误诊为色素痣或雀斑，而黄色瘤及幼年性黄色肉芽肿可以与本病之丘疹与结节型相混。此外尚需与丘疹性荨麻疹鉴别。有时将本病误为药疹。在大疱型者应排除虫咬症之大疱及大疱性荨麻疹。
（四）治疗
单发型无需治疗，但对潮红和疼痛症状严重的婴儿，可考虑切除。泛发型者目前无特效治疗。色甘酸钠口服20 mg，每日4次，该约有稳定肥大细胞膜的作用。抗组胺药物可止痒和减少潮红发作的次数，但不能防止起风团反应。皮质类固醇治疗无效。
（刘军强 黄运新 孟海涛）