一氧化氮与肾衰竭

一氧化氮(NO)是一种重要的分子介质,参与调控肾的诸多生理功能,一氧化氮合酶基因的表达异常,又能造成肾病理生理损害的发生.

一、肾内一氧化氮来源

在体内NO是L-精氨酸(L-Arg)和分子氧在NOS催化下生成.NOS有3种亚型,即神经元型NOS(nNOS)、内皮型NOS(eNOS)和诱导型NOS(iNOS).前两种合称为结构型NOS(cNOS),其活化为Ca2+/钙调蛋白依赖性,在生理状态下维持NO的基础性释放.正常生理情况下,iNOS基因不表达,但在细胞因子如TNF-α、IFN-γ、IL-1β和细菌成分如脂多糖(lipopolysacharide,LPS)等的刺激下才表达,它催化产生NO量大且持续时间较长.曾认为iNOS的催化不依赖Ca2+,但最近发现iNOS在Ca2+存在时其活性可增加2倍.

在肾组织中cNOS存在于肾小球及其血管内皮细胞、致密斑、集合管和髓襻细段;iNOS则分布在肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞中.

二、一氧化氮的抗肾损伤作用

在正常肾中cNOS低水平合成NO,对维持肾灌注和GFR具有重要作用.Neass证实,基础肾血流量的1/3和乙酰胆碱所致的基础肾血流增加的50%以上依赖于NO的合成.饲予正常大鼠L-Arg可明显提高GFR和肾血浆流量,在急性缺血性肾损伤模型中也有类似发现.NO改善肾血液循环可能是通过:①扩张入球小动脉和出球小动脉而升高GFR;②促进PGE2和PGI2生成而扩张肾血管;③抗血小板黏附和聚集而疏通微循环.(https://www.daowen.com)

体外实验表明,NO可抑制系膜细胞增生和减少系膜基质产生,还可通过抑制系膜细胞收缩而升高Kr值,从而使GFR增加.在硝酸双氧铀导致的以Kr降低为特征ARF模型中,L-Arg能提高孔,增加GFR,而NOS抑制剂却加重肾损害.NO对甘油、放射性物质等诱发的肾衰竭,也有明显的保护作用.

肾间质炎性细胞浸润和纤维组织增生在肾损伤过程中的作用,日益引起国内外学者的重视.在单侧或双侧梗阻性肾病模型,饲予L-Arg可减轻单核细胞浸润和间质胶原Ⅳ及α-平滑肌肌动蛋白的表达.对肾次全切除大鼠饲予L-Arg,除能减轻肾小球的病变外,亦能减轻小管间质的损害.因而NO尚具有抑制炎性细胞浸润和延缓间质纤维化的作用.此外,NO在细胞信号转导、免疫反应和细胞凋亡等方面亦具有重要作用.

三、一氧化氮与肾衰竭

NO在ARF的发病中,是一种具有双重作用的细胞因子.内皮源性NO缺乏可引起肾血管收缩和肾损伤的持续性肾缺血;而iNOS活性增加,NO生成过多则发生肾小管损伤.在缺少NO的供体如硝基氢氨酸盐的情况下,为改善缺血性ARF,补充该制剂后,在成功逆转了血管收缩的同时,也加剧了肾小管的损伤.因此,对任何直接调整NO水平的治疗干预应有所选择:直接减少小管NO生成和(或)增加内皮源性NO.

在缺血-再灌注损伤中,NO的作用引起了争论.在大鼠离体肾近曲小管缺氧-复氧模型中,显示L-Arg和硝普钠(不需NOS,直接释放NO)能增加组织损伤,NOS抑制剂和血红蛋白(NO清除剂)能减轻这种损害.CRF时健存肾单位进行性减少的结果,与NO代谢异常有关.有研究显示,大鼠肾次全切除术后3个月,尿排泄NO-3/NO2-比正常大鼠降低3倍,同时伴残肾结构和功能改变.健存肾单位的入球小动脉阻力降低,肾小球内压代偿性升高,导致跨膜静水压明显增加,单个肾单位GFR增高而出现高滤过、高灌流状态.在术后饮水中加入L-Arg后,发现肾小球内压降低,大鼠肾的功能和结构改变亦减轻,尿中NO-3/NO2-排泄也增加,而给予NOS抑制剂L-硝基-精氨酸(L-NNA),则抵消了LArg的作用.这表明CRF时,NO合成处于低水平,给予L-Arg可延缓肾衰竭的发展.