细胞因子与肾衰竭
一、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1
肿瘤坏死因子-α(tumoR necrosiS factor-α,TNF-α)和白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)均是有广泛生物学作用的多向性细胞因子.在肾缺血或用脂多糖灌注肾小球时,巨噬细胞、肾小球血管内皮细胞、肾小球系膜细胞、血小板和中性粒细胞产生的TNF-α、IL-1过量增加,它们的主要作用有以下几点.
1.激活巨噬细胞和中性粒细胞,增加氧自由基和蛋白水解酶的释放.
2.增强中性粒细胞和血管内皮细胞黏附分子的表达,促进中性粒细胞的激活、游走和浸润.
3.使内皮细胞内Ca2+浓度增加,引起细胞收缩,增宽细胞间的裂隙,致微血管通透性升高.
4.激活血小板,诱导系膜细胞和内皮细胞产生组织因子,并促进纤溶酶原激活剂抑制物的释放,从而使血液处于高凝状态.
TNF-α和IL-1生成适量时,可增强机体免疫力,对机体有一定的保护作用;当它们生成过量时,就会引起或加重自身的炎症反应,造成组织损伤.ARF时,炎性细胞因子和肾损害具有相关性.据报道,用一种强效免疫抑制药FK-506减少TNF-α的生成或使用抑制细胞黏附分子表达的制剂等,对肾均可产生明显的保护作用.
二、生长因子类
肾衰竭时,无论是存活的受损肾小管细胞的功能恢复,还是坏死脱落细胞被正常细胞增殖所补充和修复均依赖生长因子的作用.这些生长因子多为一些肽类激素,它们通过与靶细胞表面的特异受体结合,激活胞内的效应机制,如酪氨酸激酶和磷脂酰肌醇系统,通过细胞内信号转导过程激发DNA的合成,并使细胞分裂增殖.
1.肝细胞生长因子 合成肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)的细胞主要是间质细胞,如肺中纤维细胞,肝中储脂细胞,肾中为系膜细胞、内皮细胞和浸润的巨噬细胞等.体外研究发现,肾小球内皮细胞和系膜细胞不仅有HGF mRNA的表达,而且有其受体c-met的表达.外源性HGF可以刺激HGF分泌,表现为正反馈调节作用,转移生长因子-β和血管紧张素Ⅱ对HGF有负反馈调节作用.(https://www.daowen.com)
HGF是一种高效的多效性因子,它几乎影响所有的组织.HGF是各种上皮细胞和内皮细胞的有丝分裂刺激源,可刺激上皮细胞迁移、侵入,诱导肾源性上皮细胞形成分支小管.
2.表皮生长因子 表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)是一种有效的肾上皮细胞生长因子,正常情况下在髓襻升支粗段和远曲小管表达.损伤后12h内,近曲小管EGF生物学活性增加7～10倍,在12～24h细胞开始DNA合成,24～48h肾小管细胞的再生达到高峰.因此,在小管的再生过程中,EGF作为一种旁分泌和自分泌生长因子,有极高的活性.以往的研究证明EGF参与肾间质纤维化的形成,新近提出减少EGF受体的反应活性,能降低肾组织的损害程度.
3.转化生长因子 转化生长因子-α(transforming growth factor-a,TGF-α)是另外一种促有丝分裂生长因子,它通过EGF受体在近曲小管重建方面起作用.在肾修复过程中主要由巨噬细胞合成并释放到受损伤区域(胚胎期中由肾小管分泌,其生理作用是促进胚胎发育).
TGF-β只在成年鼠远曲小管和牛集合管细胞表达,在ARF鼠肾小管细胞再生时,其表达增加.它的作用是控制细胞增生从G1期到G2期.TGF-β可在肾单位修复接近完成时提供一种负反馈信号限制其他因子的作用,停止其增生与修复过程.
系膜细胞外基质(extracellular matrix,ECM)堆积是各种慢性肾病进展的共同特征,其中TGF-β1的过度表达可促进ECM沉积.体外实验研究证实TGF-β1可刺激培养小鼠肾小球系膜细胞、上皮细胞和近曲小管上皮细胞的ECM合成增加.它一方面直接刺激ECM的形成并抑制ECM的降解,另一方面调节基质受体整合素表达,促进细胞与基质黏附及基质沉积.目前认为TGF-β是介导肾小球和小管间质纤维化的主要细胞因子之一.
4.胰岛素样生长因子-1 IGF-1在成年人肾近曲小管很少表达,主要在肝合成,是近曲小管的营养剂,能增加GFR,增加皮质DNA合成和减少蛋白质分解.在近曲小管细胞基底膜侧和腔内侧有丰富的受体.在鼠体内主要由髓质集合管分泌,在损伤后2～3dIGF-1mRNA升高明显,主要存在于皮质和外髓再生细胞内,在7d后恢复到正常范围.IGF-1是促有丝分裂剂,可诱导EGF受体的表达,增强EGF的作用.此外,IGF-1还诱导氮氧化合酶的生成,使氮、氧量增加,有利于肾损伤的恢复.
5.血管内皮生长因子 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种特异性作用于血管内皮细胞的多功能细胞因子.人体细胞内存在4种不同的VEGF氨基酸残基,分别为VEGF206、VEGF189、VEGF165和VEGF121.不同形式的VEGF生物学活性相同,多数组织以VEGF165表达为主.肾主要由肾小球脏层上皮细胞(足细胞)产生,集合管上皮细胞、肾小球内皮细胞与活化的系膜细胞也可合成VEGF.一般认为,血管内皮细胞只是VEGF作用的靶细胞,本身不表达VEGF,但当内皮细胞被放置于缺氧环境时,细胞内的VEGF mRNA水平明显增加.肾小球内皮细胞有两种VEGF受体:KDR和flt-1.
VEGF是由肾组织形成的,尤其是肾小球形成的基本因子,它具有增加微血管通透性、促血管内皮细胞分裂增殖、诱导血管生成和细胞集钙等作用,集合管表达的VEGF和受体可能与维持肾髓质的渗透梯度有关.
肾小球病变时肾小球可高表达VEGF,以介导肾小球内皮细胞的增殖与毛细血管损伤的修复,但在节段性或球性肾小球硬化区,表达VEGF的细胞减少或缺乏.在糖尿病、新月体性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎和系统性红斑狼疮患者的肾组织,也可见其表达的细胞减少.因此有学者推测,在肾小球疾病以内皮细胞损伤为特征的疾病过程,如各种肾小球肾炎、微血管血栓病或肾移植排斥反应等,用VEGF可能对治疗肾小球内皮损伤性疾病有意义.
近年来肾局部产生的各种生长因子在CRF肾单位肥大中的作用受到广泛重视,如IGF-1诱导近曲小管肥大,EGF和TGF-β同时作用可使小管细胞的增生效应转变为肥大.各种生长因子在CRF时肾单位肥大中的确切作用与机制仍有待深入研究.