花生四烯酸与肾衰竭
细胞膜磷脂在磷脂酶的作用下生成花生四烯酸.然后,又通过两种不同的酶促反应,即经过环加氧酶和脂加氧酶分别生成PG和白三烯(leukotrienes,LTs).
一、前列腺素
PG及其衍生化合物有多种形式,并广泛存在于机体组织之中,作用极为复杂,半衰期仅1～2min.肾合成的PG量较多,荧光免疫和细胞培养等方法发现,肾皮质部和髓质部均存在PG前体和PG合成酶.髓质部的PG含量较高,主要由髓质间质细胞、髓质部集合管细胞生成;皮质部仅为髓质含量的10%,主要是PGE、PGF、PGD和PGI等.90%PG在流经肺部时,在15-羟PG脱氢酶与13,14-PG还原酶的作用下转变为无活性的物质,PGI2在通过肺的时候并不灭活,但PGI2在外周血液中浓度极低,不足以产生明显的作用.因此认为PG在组织局部产生和释放,对局部功能进行调节,属于局部激素.
(一)调节肾血流
PGE和PGA都具有较强的舒张血管的作用,在肾内使肾血管扩张,增加肾血流及肾血流重新分布,有调节血流和血压作用.实验证实,动物和人的肾动脉注入PGE、PGI、PGA或PG前体物质,都可以使肾血流明显增加.有人在实验中观察到PGE1可以拮抗肾素-血管紧张素介导的血管收缩,在慢性肾功能减退时,通过降低出球小动脉阻力,使残存肾单位的高灌注、高滤过状态得以好转.由于PG对肾血管有舒张作用,因而能防止或者延缓血液循环障碍引起的急性肾衰竭.此外,在肾小球硬化症患者,因花生四烯酸不足引起的肾PG合成减少会促进功能性肾衰竭发生.
(二)对血液流变学的影响
肾内分泌PG对肾的血液流变学有着重要的作用,主要表现在对血液的黏滞度、血小板的功能等方面.如PGE1能强烈抑制血小板聚集,降低血小板的高反应性及血栓素(TXA2)水平.PGE1可抑制血小板活化,促使血栓周围已活化的血小板逆转,改善红细胞变形能力.研究还表明,PGE1可激活脂蛋白脂肪酶和促进三酰甘油水解,降低血脂及血液黏滞度,抑制血栓形成,改善血液流变学,加强溶栓效果等.此外,PGE1还可刺激血管内皮细胞产生组织型纤溶酶原激活物(tPA),有一定的直接溶栓作用.因此,国内外已有大量关于PGE1用于防治糖尿病慢性肾衰竭并取得显著疗效的报道.
(三)促进水钠排泄
PG大多数有排钠作用,其中以PGE2作用最强.关于PG促进尿钠排出的机制尚不完全清楚.
在对急性肾炎的发生和肾小球硬化过程的研究中,有人发现外源性的PGE2能明显抑制IL-1引起的细胞增殖和巨噬细胞分泌TNF,因此提出花生四烯酸代谢产物,尤其是PGE可能是IL-1、TNF的负反馈调节因子,对该病的发生起重要的作用.另外,PG与NO间的相互作用也引起学者们越来越多的关注,国内外均已证实NO与PG合成呈正相关,具体机制尚不十分清楚.
二、血栓素
肾小球上皮细胞、系膜细胞及中性粒细胞、单核细胞等均可合成TXA2.TXA2是最强的血小板聚集和血管收缩剂之一,而且还能强烈收缩气管平滑肌、趋化白细胞,参与血栓形成等.TXA2的半衰期约30s,它能自发地转化成一种稳定的TXB2,最终随尿液排出体外.
TXA2引起肾血管收缩,使肾血流减少,肾小球滤过膜的面积降低,导致肾小球的滤过率降低;TXA2还有促进血小板聚集,增加血液的黏滞度,对肾的血液流变学产生影响.尤其是肾功能不全或衰竭的患者TXA2的不利影响更加明显,并且TXA2和肾功能损害呈明显的正相关,肾功能不全或衰竭的患者肾内TXA2及尿液排出的TXB2含量均有不同程度的增高,并且随着患者肾功能的改善而降低.
三、前列环素-血栓素(PGI2-TXA2/LTs)平衡
前列环素、血栓素A2、白三烯均系花生四烯酸的代谢产物.正常情况下,它们的产生和释放处于动态平衡,一般认为肾内的PGE2/PGI2等属于舒张性的因素,TXA2、LTs等属于收缩性的因素,它们和肾内的其他系统(肾素-血管紧张素-醛固酮系统、激肽系统等)一起对肾血流动力学和血液流变学进行调节,使肾血流保持正常的水平,如这种平衡受到破坏,可诱导或加剧某些肾病.(https://www.daowen.com)
对原发性肾小球肾炎的研究表明,肾小球损伤时释放的脂肪酸、氧自由基等可使TXA2合成增强,PGI2合成减少.PGI2-TXA2/LTs平衡失调参与肾小球损伤机制可能是通过收缩血管、降低肾血流量、趋化炎性细胞、诱导血小板聚集、血栓形成及释放血小板活性介质而实现的.糖尿病肾病患者PGI2合成减少、TXA2/PGI2比值升高已有报道.狼疮性肾炎患者肾组织TXA2合成增强,此外,血浆中的狼疮抗凝物可使血管壁PGI2合成减少.肾移植后排斥反应时,PGI2-TXA2平衡失调诱发微血栓形成,降低移植肾血流灌注致肾功能恶化.实验证明,TXA2通过刺激细胞毒性T淋巴细胞增生参与排异反应.甘油诱导的急性肾衰竭模型研究证实肾组织PGE2/LTC4明显降低,而Iloprost和TXA2合成酶抑制药UK 38485可以通过升高PGE2/LTC4防止甘油对肾组织的损伤.维生素E、TXA2合成酶抑制药OKY-046可以改善庆大霉素引起的急性肾衰竭,说明在抗生素诱导的肾衰竭中亦存在有PGI2-TXA2平衡失调.
总之,随着PGI2-TXA2/LTs平衡失调与肾病研究的深入,通过抑制TXA2/LTs合成,竞争性拮抗TXA2/LTs受体,促进内源性PGI2/PGE2合成或补充外源性PGI2/PGE2来调节PGI2-TXA2/LTs比值,可以纠正PGI2-TXA2/LTs平衡失调,达到治疗肾病的目的,防止肾衰竭的发生,这一方面的研究已取得了较为满意的临床效果.
四、异构前列腺素
花生四烯酸代谢物(如前列腺素、白三烯等)的作用与意义已为大家所知.近年来人们发现体内还有一些结构与前列腺素类似的物质,称为异构前列腺素(iso-PGs).这类物质的前身也是花生四烯酸,但其生成不依赖于环氧化酶,而与氧自由基有关,这是20世纪90年代前列腺素研究的一项重要进展.
1990年Morrow等用气相色谱-质谱测定方法发现,人血浆经长期冻存或用碱水解后iso-PGF2α显著增加,抗氧化剂丁酸羟甲苯有完全的抑制作用.由于环氧化酶只存在于细胞内,而不存在于血浆中,他们首先提出,在氧自由基催化下花生四烯酸形成内过氧化中间产物,并最终生成iso-PGF2α.
iso-PGF2α是一组异构体衍生物,其中含量最高的是8-表氧-PGF2α(8-epi-PGF2α),因此目前研究的主要成分是8-epi-PGF2α.iso-PGF2α存在于血浆、尿液及各种体液中,也存在于细胞膜磷脂中.它们可为游离形式,也能酯化在磷脂或其他脂质中.
但iso-PGs的生成不依赖于环氧化酶的概念不是绝对的.Pratico等报道,血小板经胶原、ADP或钙离子载体A23187刺激后能生成少量的iso-PGF2α,阿司匹林与吲哚美辛有抑制作用.但体内iso-PGF2α的形成主要不是由于环氧化酶的作用,阿司匹林也不能影响血浆或尿中iso-PGF2α的浓度.
iso-PGF2α具有很强的生物学效应.给大鼠静脉滴入8-epi-PGF2α后肾血流量与肾小球滤过率分别减少40%以上,而全身血压并未改变,表明iso-PGF2α能选择性收缩肾血管.将8-epi-PGF2α直接做肾内滴入有同样作用,并与剂量呈负相关性,当剂量增至每分钟2μg/kg时肾血流量与肾小球滤过率都降至零.人们曾经认为,在花生四烯酸代谢物中LTD4肾血管的作用最强,但8-epi-PGF2α的作用比LTD4强10倍以上.iso-PGE2α也引起肾血管收缩.此外,8-epi-PGF2α对肺血管也有收缩作用.
肝肾综合征时体内潴留的有害物质可引起组织慢性缺氧与氧自由基的产生,患者血浆中iso-PGF2α的浓度比正常对照组高6倍.而单纯的慢性失代偿性肝病或肾功能不全患者血浆的iso-PGF2α水平并无改变.肝肾综合征患者的肾功能不全与肾血管收缩有关,iso-PGF2α增加可能是肾血管收缩的一个原因.
实验证实维生素C、NADH、肾上腺素与超氧化物歧化酶等抑制过氧化物酶引起的iso-PGs生成.此外,由于iso-PGs生成与氧自由基的密切关系,所以,iso-PGs亦可作为观察抗氧化药物效应的相关指标.
五、白三烯
因首先在白细胞中发现,分子中又具有3个共轭双键而命名.一般认为,肾内的LTs主要是由肾小球细胞、浸润的白细胞、单核巨噬细胞合成释放的.Moore和Merab的实验均证实离体肾可以产生半脱氨酰LTs,认为肾小球也可能具有合成LTs的能力.目前已知,LTs包括A4～F4共6种,现认为LTC4、LTD4、LTE4、LTF4均属于过敏性慢反应物质(slow reacting substance of anaphylaxis,SRS-A)构成成分.
肾炎和急性肾衰竭中LTC4、LTD4和TXA2能收缩肾小球入球小动脉,LTB4则可增加肾小球白细胞浸润,促进其他的炎症因子的释放,最终导致GFR和肾血流下降.有人报道内毒素血症引起的肾功能障碍早期与LTs引起血浆外渗及其化学趋向作用引起白细胞附壁、嵌顿造成的血液流变学的改变有关.目前关于LTs对肾功能的影响和机制仍有一些尚不十分清楚,有待进一步深入研究.
(史亚男 聂立萍 吴 超 宋胜利)