第三节 代谢障碍
一、糖代谢障碍
肾衰竭时存在着糖类代谢障碍已早为人们所熟知.胰岛素分泌减少、外周组织对胰岛素的抵抗、肝葡萄糖输出增加以及衰竭的肾对胰岛素清除率降低促成了肾衰竭患者对糖类的不耐受.
ARF患者尽管胰岛素的分泌尚属于正常,甚至在部分患者中胰岛素水平升高,但同样存在着骨骼肌对胰岛素的抵抗,显示胰岛素介导糖摄取降低.肝糖输出量的增加和血生长激素水平升高也是ARF患者糖耐量减低的重要原因.另一方面,衰竭的肾对胰岛素清除障碍,导致患者有自发性低血糖倾向,糖尿病患者合并ARF时应减少原胰岛素用量.
CRF早期即可发生对胰岛素敏感性下降,主要发生在外周组织,尤其是骨骼肌(肌肉代谢体内糖负荷的90%以上).其发生与如下机制有关.
1.胰岛素对外周组织扩血管效应下降致葡萄糖和胰岛素向外周组织输送障碍.
2.胰岛素受体后信号传导障碍,致胰岛素刺激的葡萄糖转运子4(GLUT4)由细胞内向细胞表面转位异常,但胰岛素受体本身及β-亚单位磷酸化无明显障碍.
3.胰岛素调节的细胞内糖代谢关键酶活性下降致葡萄糖有氧或无氧代谢异常和糖原合成下降,如丙酮酸脱氢酶等在CRF时活性均明显下降.
4.循环中存在着许多拮抗胰岛素的活性物质,如游离脂肪酸、生长激素、高血糖素、内皮素及尿毒症毒素等.
5.高蛋白饮食和贫血可导致胰岛素敏感性下降,随着低蛋白饮食加α-酮酸及纠正贫血等治疗后,胰岛素敏感性亦随之改善.
6.酸中毒.
7.CRF时各种细胞因子和炎症介质也能影响胰岛素的作用.
CRF时胰岛B细胞对葡萄糖刺激的敏感性下降,胰岛素的分泌减少.主要原因是继发性甲状旁腺功能亢进(SHP)导致血PTH水平增加和1,25-(OH)2D3活性下降使胰岛B细胞内钙水平增加,抑制胰岛素分泌.亦发现CRF时脂肪细胞内ob基因编码的产物瘦素(lepotin)可抑制胰岛B细胞分泌胰岛素.
正常肾依靠肾小管周围上皮细胞和内皮细胞对胰岛素的摄取和降解维持正常的血胰岛素水平,当GFR下降到15～20ml/min时,肾对胰岛素的清除率明显下降,易发生自发性低血糖,长期进食不足及糖尿病患者更易发生,应减少胰岛素用量.
二、脂质代谢障碍
血浆脂质由三酰甘油(TG)、胆固醇、磷脂和游离脂肪酸组成.不溶性脂质与载脂蛋白结合,在血浆中形成可溶性脂蛋白.脂蛋白运载TG和胆固醇至组织中供利用,TG是肌细胞的能源,胆固醇则为细胞膜的基础成分.肾衰竭时可出现不同程度的脂代谢障碍,并由此加重肾的损害和并发症的发生,形成恶性循环.
(一)血浆脂质及载脂蛋白异常
1.TG、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)、富ApoB脂蛋白[包括富胆固醇脂蛋白B(LPB)和富TG复合物脂蛋白B粒(LP-BC)]等水平增高.
2.高密度脂蛋白(HDL)(特别是HDL2)、载脂蛋白(Apo)AI/ApoCⅢ比值、ApoCⅡ和ApoCⅢ比值下降.
3.脂蛋白a(LPa)水平升高.
4.肉毒碱(简称C)减少.
(二)血浆脂质及载脂蛋白异常的发生机制
1.CRF患者的高脂血症主要为Ⅳ型,80%以上的患者可出现高TG血症,VLDL和IDL在体内蓄积是其主要原因.(https://www.daowen.com)
2.载脂蛋白在维持脂蛋白结构、运输脂质、调节酶的活力等方面有着极为重要的作用.载脂蛋白异常是反应脂质代谢紊乱最敏感的指标,ApoAⅠ是HDL的主要载脂蛋白,具有活化胆固醇脂酰转移酶的作用.肾衰竭时HDL减少以及ApoCⅢ的升高导致了ApoAⅠ/ApoCⅢ的下降,后者可抑制脂蛋白脂酶(LPL)的活性,上述变化的结果,可导致或加重动脉硬化和冠心病的发生.
3.LPa是预示动脉硬化性心血管疾病的独立遗传性危险因素.肾衰竭及维持性透析患者LPa明显高于正常人群,这在动脉粥样硬化的发生、发展中起着重要作用.
4.肉毒碱的减少主要见于维持性血液透析患者中,由于低蛋白饮食,肉毒碱的前体吸收减少,衰竭的肾对肉毒碱的生物合成障碍、透析过程中肉毒碱前体通过透析膜丢失等,可造成肉毒碱的缺乏,导致长链脂肪酸的转运障碍,加重了肾衰竭患者的脂代谢紊乱.
5.内环境紊乱及干预性治疗对脂代谢的影响:肾衰竭时糖代谢激素紊乱、胰岛素抵抗、继发性甲状旁腺功能亢进以及利尿药的使用等,在肾衰竭患者脂代谢紊乱中都起了一定的加重作用.
(三)脂代谢紊乱的不良后果
1.心血管疾病是导致肾衰竭患者死亡的最主要的原因之一.而CRF中特异性的脂质和载脂蛋白的异常是引起和加重动脉粥样硬化的首要原因.当脂质紊乱与高血压、高血糖、高容量等其他致心血管病的危险因素并存时,其危险性将明显增高.
2.高脂血症可加速慢性肾病进展已得到公认.脂质可沉积在肾小球内,损伤内皮细胞和肾小球基膜,诱导单核-巨噬细胞、激活内源性凝血系统并影响前列腺素和血栓素的产生和释放,从而导致了系膜细胞损伤与增殖,最终使得肾小球硬化.
三、氨基酸和蛋白质代谢障碍
肾衰竭和维持性透析患者普遍存在着蛋白质的负平衡和氨基酸代谢紊乱,这是影响肾衰竭患者长期生存和生活质量的重要因素.肾衰竭患者出现蛋白质和氨基酸代谢障碍是多因素共同作用的结果,某些因素之间存在着协同作用,鉴于很多因素可以干预和治疗,加强研究显得尤为重要.
(一)氨基酸代谢障碍
氨基酸代谢紊乱主要表现在血浆内、红细胞内以及肌肉内氨基酸水平和成分比例的不正常.必需氨基酸和组氨酸减少而非必需氨基酸水平增高,低蛋白饮食或摄入营养不足以及肠道吸收功能障碍是导致这一变化的重要原因.与此相反,胱氨酸、胍氨酸、羟脯氨酸和3甲基组氨酸水平上升.红细胞、白细胞和肌细胞内氨基酸也不正常,含硫氨基酸在红细胞内增加,在粒细胞和淋巴细胞中正常,在肌细胞,缬氨酸、苏氨酸、酪氨酸和牛氨酸含量减低,而苯丙氨酸、丙氨酸、精氨酸、肌氨酸和鸟氨酸则常升高.
(二)蛋白质代谢紊乱
肾衰竭患者蛋白质的负平衡,除了与长期低蛋白饮食、严重胃肠道症状致营养补充和吸收障碍外,肾衰竭过程中固有的病理生理改变也是引起和加重蛋白质代谢障碍的重要因素.代谢性酸中毒、SHP、胰岛素抵抗、尿毒症毒素等均参加了蛋白质代谢紊乱的形成.酸中毒和胰岛素抵抗可通过泛素-蛋白质降解小体途径(uPP)促进蛋白质、氨基酸的降解.SHP时,高浓度的PTH可增加细胞内钙水平,通过钙依赖途径增加蛋白质的分解.IGF-1可加强蛋白质的合成和减少蛋白质的分解,近有研究证实CRF患者的血浆中存在着IGF-1的抑制物,如IGF-1结合蛋白或其片段.对IGF-1的抑制会导致蛋白质的消耗.另外,肾衰竭时许多小分子蛋白质和肽类的血浓度升高,如α1-MG、β2-MG、糖蛋白、胰岛素样生长因子结合蛋白等,β2-MG可在软组织和骨中沉积,类似淀粉样变的表现,常见于长期维持性血液透析的患者中,如腕管综合征.瘦素是近年来发现的一种存在于啮齿类动物及人体的激素,是肥胖基因的蛋白产物,由脂肪细胞所分泌.CRF患者血清瘦素水平升高能降低食欲、增加能量的消耗和蛋白营养不良.国内郑氏报道CRF的患者确实存在着高瘦素血症,但这种高瘦素血症可能在某种程度上被代谢性酸中毒所掩盖,使得部分CRF患者的血清瘦素水平在正常范围.
四、骨代谢障碍
低钙血症和高血磷是肾衰竭早期即出现的生化改变,也是导致进一步出现SHP和肾性骨病的重要生化基础.当GFR降至正常的20%～30%时,残余肾单位不能维持正常磷的排出,磷在体内蓄积,出现高磷血症.由于代偿性的肠道排磷增多,从肠道排出的磷酸钙也增加,钙从肠道丢失.更重要的是衰竭的肾1α-羟化酶形成和活性减低,使1,25-(OH)2D3活性下降.1,25-(OH)2D3在钙、磷代谢和骨代谢中有着重要的生理功能:①促进肠道钙、磷的吸收;②促进肾小管对尿钙以及尿磷的再吸收;③协同PTH刺激破骨细胞发生溶骨作用,使骨钙、磷转入血液循环;④抑制和减少PTH的分泌.
1,25-(OH)2D3的减少势必会引起钙、磷从肠道吸收减少,从尿中排出增多,骨钙动员入血减少,引起并加重低钙血症.低钙、高磷和1,25-(OH)2D3的减少都会刺激PTH的分泌.
PTH由甲状旁腺的主细胞合成和分泌.在骨代谢和钙、磷代谢方面有着重要的生理功能:①促进骨质吸收,动员骨钙入血,从而使血钙升高;②抑制近曲小管对磷和碳酸氢盐的重吸收,尿磷排出增多,血磷下降;③促进1,25-(OH)2D3生成.
血钙、磷和1,25-(OH)2D3的浓度可调节PTH的合成.尿毒症患者存在着严重的低钙、高磷和低1,25-(OH)2D3血症,刺激了PTH的过度分泌,引起过敏性紫癜.PTH的增高可早期出现,随着肾功能的恶化,可高达2～200倍.除上述原因外,骨对PTH的抵抗和PTH分解下降也是SHP的另一重要原因.由于骨代谢的紊乱,临床上可出现自发性肌腱断裂、病理性骨折与骨痛、生长缓慢和骨畸形.骨组织学改变可先于临床症状出现,根据发病机制和骨病理改变可将尿毒症的骨损害分为3种类型.
1.Ⅰ型 高周转型肾性骨病,与继发性甲状旁腺功能亢进关系密切.主要的变化是骨吸收,破坏与骨的生成处于高动力的平衡状态.病理改变为纤维性骨炎、骨硬化、骨质疏松等.
2.Ⅱ型 低周转型肾性骨病,与活性维生素D缺乏、低钙和铝沉积有关.骨软化为其主要的病理特征.
3.Ⅲ型 混合性骨病,既有SHP的高周转型骨病的征象,又有骨矿化缺陷的表现.