四、预防措施

第22章　医源性疾病的防治

第一节　医源性疾病的概念和发病因素

一、医源性疾病的概念和分类

（一）医源性疾病的概念

医源性疾病是指由于医护人员的诊断、治疗或预防措施不当而产生的不利于身心健康的疾病。包括医院感染、药源性疾病、长期使用某些药物所致的营养缺乏症、病人心理上的不良反应等。医源性疾病不包括故意伤害、意外中毒以及巫术引起的后果。

（二）医源性疾病的分类

常见的医源性疾病可分为3大类，即诊断性医源性疾病、治疗性医源性疾病和预防性医源性疾病。

1．诊断性医源性疾病　指诊断疾病过程中由于检查疾病和分析诊断错误导致的疾病。

2．治疗性医源性疾病　指因误诊而误治或治疗不当而引起的疾病。包括药源性疾病、手术性医源性疾病、输血性医源性疾病等。

3．预防性医源性疾病　指预防疾病过程中的错误所引起的疾病。

二、医源性疾病发病因素

（一）诊断性发病因素

诊断疾病的过程包括检查疾病和分析诊断。检查疾病错误常见的原因有：病史资料不详、客观资料不全和仪器检查失误、业务水平低、误诊、漏诊等。分析诊断错误的原因主要是思维错误，常表现为先入为主、注重表象和片面局限等。

（二）治疗性发病因素

1．药物性因素（主要指因不合理用药所致的药物不良反应）　主要有药物适应证及剂量掌握不准、过敏试验和配伍禁忌掌握不严、长期大量使用广谱抗生素等原因。

2．手术性因素　主要有手术并发症、未严格消毒、术前准备不充分和术后管理不当等。

3．输血性因素　主要有输血失误、输血反应、消毒不严、传播疾病和血液存放过久等原因。

（三）预防性发病因素

包括接种疫苗引起的接种反应、预防性服药引起的药源性疾病等。

另外，医务人员应用医学语言不当、采用理论和技术错误以及不注意自我保护也是引起医源性疾病的重要原因。

第二节　医院感染

作为一种相对特殊状态的感染和疾病发生形式，医院感染是伴随着医院而产生和发展的。新的诊疗技术和药物的应用，住院病人防御功能低下等危险因素的形成，使医院感染率和死亡率激增，随之造成医疗费用增加，由此产生的健康和经济损失颇为惊人。因此，医院感染在现代临床医学和预防医学上都占有重要地位。而医院感染的研究和控制又要依靠流行病学的发展。目前，“医院感染学”作为一门新兴学科已被提出。

一、医院感染的概念和分类

（一）概念

医院感染又称医院获得性感染，是指住院病人、医院职工、就诊病人、探视者或陪住者在医院内获得的一切感染性疾病。

医院感染的涵义如下：

1．医院感染必须发生在医院内　包括在医院感染而在院外或转院后发病的病人，不包括在院外感染而在院内发病的病人。

2．根据潜伏期推断是否医院感染　有明确潜伏期的疾病病人从入院后第一天算起，超过平均潜伏期而发病的，应为医院感染。但由于潜伏期变动幅度较大，还应参照病原学及流行病学资料来确定。无明确潜伏期的疾病病人入院后48h后发生的感染即为医院感染。

3．研究对象主要为住院病人和医院工作人员　门诊病人、陪住者、探视者流动性大，发生医院感染不易发现和判断，一般不列为研究对象。

（二）分类

医院感染可按病原体来源、感染部位、感染的微生物种类等分类，一般采用前一种方法分类。

按病原体来源分类，医院感染可分为内源性感染和外源性感染两大类。

1．内源性感染也称自身感染　病原体来自病人本身，如病人的正常菌群。由于各种原因，病人自身抵抗力降低，对本身正常菌群的易感性增加而发生疾病（如糖尿病病人易发生皮肤感染，肝硬化病人易发生脑膜炎等）。内源性感染预防较困难。

2．外源性感染也称交叉感染　病原体来自病人以外的地方，如其他病人、工作人员和外环境等。实际上指从病人到病人、从病人到医院职工和从医院职工到病人的直接感染，或者通过物品对人体的间接感染。它也包括经空气和环境感染。通常外源性感染是可以预防的。

二、医院感染的常见病原体

医院感染的病原体主要是医院耐药菌株和弱毒菌，“常规”致病微生物同样可以引起感染。弱毒菌（条件致病菌）在正常人可引起一些轻微的局部感染，但在抵抗力低下的病人则可引起全身感染。对于极度衰弱的病人，某些机会致病病原体可引起其全身感染，如艾滋病病人免疫低下时可发生肺囊虫感染。

因此，“常规”致病微生物和医院耐药株是引起医院感染暴发的原因。“条件”致病菌是住院病人于特殊处置后发生感染的主要病原体，而“机会”致病菌则几乎是患严重疾病患者重叠感染的惟一原因。

注：P：“常规”致病菌，可在健康人中引起疾病；

C：“条件”致病菌，仅在特殊易感因素存在时致病；

O：“机会”致病菌，仅对抵抗力显著降低的病人引起全身性疾病；

（C）：在易感人群中感染机会或严重性显著增加；

（O）：除了抵抗力十分低下的病人外很少引起全身感染。

三、医院感染的传播过程

对于外源性感染而言，医院感染的传播过程包括了感染源、传播途径和易感人群3个环节，它是导致医院感染发生发展的根本原因，3个环节缺少任一环节则其传播过程将中断。但内源性感染或自身感染，其传播过程则和上述不同，需从微生态学角度进行描述，它包括感染源（病人自身）、病原体易位途径和易感微生态环境，下面仅讨论外源性感染的传播过程。

（一）感染源

感染源或病原微生物储源，是指病原微生物自然生存、繁殖并排出的场所或宿主（人或动物）。

人体内有病原微生物生长、繁殖并发生病变，称为感染，感染后可表现为有临床症状的病人及无临床症状的病原携带者。动物感染后也可出现同样的表现。这些不同类型的感染者是医院中的病原微生物的主要宿主及病原体的播散者。

有些病原微生物兼有腐生菌特性，能在环境中生存繁殖，这类环境场所称为病原微生物的环境储源，或非生物性储源。

1．已感染的病人作为感染源　已感染的各种类型的病人是最重要的感染源，其体内有病原体的生长繁殖，并可从感染部位不断排出。这些病原体常具有耐药性，经过一定的传播途径或传播因素侵入另一易感宿主，在易感宿主体内定植或引起新的感染。

2．带菌者或自身感染者作为感染源　一些传染病的病原体在人体感染后可形成带菌者，如伤寒感染后可形成慢性带菌者，体内有病原体的生长繁殖并可向外播散，成为医院感染的来源，但其本人无任何临床表现。

对于条件致病菌，因大多是人体正常菌群，可在肠道、呼吸道、皮肤、泌尿生殖道、口腔黏膜等部位寄居，有的从环境进入人体后也可在这些部位暂时寄居，它们并不引起临床症状，也多无血清免疫学反应，这种现象称为微生物的定植，它们也可作为感染源。

在人体定植的微生物，在机体抵抗力低下时，可引起自身感染，尤其在机体疾病状况下，更易出现自身感染，出现临床症状、体征，并可将病原体播散出去而成为感染源。

医院内医护人员及病人陪护中，也有条件致病微生物的带菌者，尤其是金黄色葡萄球菌、B族链球菌及肠杆菌科细菌。在一定条件下，如在新生儿室、特护病房、免疫功能严重受损的病人病室中，它们也可成为重要的感染源。

3．环境储源　医院环境中常有微生物污染，可通过一定的方式将微生物传播给易感病人。

革兰阴性杆菌，如绿脓杆菌、某些假单胞菌（荧光假单胞菌及洋葱假单胞菌）、克雷伯菌、肠杆菌、沙雷菌、不动杆菌等，在医院的“湿环境”或某些液体中可存活很长时间（数月以上），在很少的营养物质存在的情况下也能进行繁殖。此外，某些真菌及革兰阳性厌氧芽孢杆菌可在空气、尘土或土壤中长久存活，但不能繁殖，这种污染的环境被称为环境储源。

一些革兰阳性球菌（葡萄球菌及链球菌）常可在医院内空气、尘埃及物体表面检出，它们在干燥环境表面虽然能存活多天，但不能繁殖，其致病力也会随之降低，大部分从这种来源获得的感染，其环境是最近被微生物污染的，这种污染的环境不是环境储源。

4．动物感染源　在动物感染源中，以鼠类的意义最大，鼠类在医院的密度很高，是沙门菌尤其是鼠伤寒沙门菌的重要宿主，由其粪便污染器械导致医院感染已有很多报道。鼠类还可导致鼠疫、流行性出血热的医院感染发生。

（二）医院感染的传播途径

医院感染的病原体从感染源排出，到其在新的易感者体内定植或感染之前在外界环境中所经历的全部过程称为传播途径。传播途径可由单因素构成（如仅经饮水或食物），也可由多因素构成（如既经饮水又经食物）。病原体污染的医院中的环境物品如医疗器械、病人的日常用品等则称为传播因素。

1．接触传播　这是医院感染最常见的传播方式之一。根据病原体从感染源排出到侵入易感者之前是否在外界停留，又可分为直接接触传播和间接接触传播两种方式。

（1）直接接触传播：病原体从感染源直接传播给接触者，不需外界环境中的传播因素参与。

病人与病人之间、医护人员与病人之间、医护人员与医护人员之间，都可通过手的直接接触而传播病原体。

母婴之间可由直接接触而传播疱疹病毒、沙眼衣原体、淋球菌及链球菌等病原体。

病人的自身感染也可认为是自身直接接触传播，如病原体从已感染的伤口传递至身体其他部位的伤口，粪便中的革兰阴性杆菌传递到鼻咽部或伤口等。

（2）间接接触传播：医院感染的病原体污染了医疗用品、日常生活用品等，再通过接触这些物品所造成的传播。

在间接接触传播中，医护人员的手在传播病原菌过程中起着重要的作用，因为手经常接触各种病人的传染性物质及其污染的物品，然后再污染医疗用品及日常生活用品。

2．空气传播　空气中含有病原体，可通过呼吸活动吸入病原体导致呼吸道感染，同时空气中的颗粒病原体可落至手术伤口、皮肤、黏膜的创面上引起感染。

3．经饮水传播　供应医院的水源因各种原因受病原体污染后，可导致医院感染的暴发，其发生发展的过程及流行病学特征与社会人群感染类似。

4．经食物传播　医院中供应给病人食用的食物受病原体污染后，可引起医院感染的暴发。食物受污染的原因有两种情况：一是食物在生产、加工、运输、贮藏、烹调及食用过程中受到病原体的污染；二是患病的动物其本身的产品含有病原体。住院病人食用这些未经充分煮熟的食品后，可引起感染。

5．医源性传播　通过各种药品、药液或诊疗器械的使用所造成的医院感染的传播称为医源性传播。常见的传播方式如下：

（1）血液及血液制品：血液及其制品含有病原体，在使用的病人中可引起医院感染的发生，如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、弓形体、艾滋病病毒等。

（2）输液制品：各种输液制品在生产、使用过程中，受到病原微生物的污染，多数微生物能在溶液中生长，可导致使用这些输液制品的病人发生医院感染。

（3）药品：口服药物及各种外用药液中，常可检出绿脓杆菌、克雷伯菌、大肠杆菌、沙雷菌、不动杆菌等各种致病菌。服用这些含有病原体的药物，可引起医院感染的发生。

（4）医疗器械和设备：医院内有很多侵袭性诊疗设备和仪器，如纤维内镜、血液透析装置、呼吸治疗装置、麻醉机以及各种导管、插管等，因其结构复杂，或管道细长，不耐热力灭菌，管道内的污染物（血液、黏液等）不易机械清除，常规化学消毒方法达不到灭菌要求；有的在使用过程中常被各种溶液污染，如冲洗液、雾化液、透析用液、器械浸泡液等，侵袭性操作常损伤皮肤、黏膜的防御屏障，使用这些医疗仪器和设备时，增加医院感染的危险性。

6．生物媒介传播　常见的媒介昆虫及其可能传播的医院感染病原体如下：

（1）蚊：原虫、乙型脑炎病毒、登革热病毒、血丝虫等。

（2）蚤：鼠疫杆菌、莫氏立克次体等。

（3）虱：普氏立克次体、回归热螺旋体等。

（4）螨：流行性出血热病毒。

（5）蝇及蟑螂：肠道传染病病原体。

在虫媒传染病流行的医院，当缺乏环境卫生措施包括杀虫、灭鼠等基本设施及病区卫生条件较差时，在医院内上述几种媒介昆虫可广泛存在。在流行区的医院内已有疟疾、乙型脑炎、登革热、流行性出血热或流行性斑疹伤寒等医院感染的报道。

苍蝇及蟑螂在医院中的密度很高时，可机械携带病原体，污染食品、伤口、注射器械或药液，引起医院感染的发生。

（三）病人易感性

住院病人对医院感染的易感染程度取决于病原体定植部位和宿主的防御功能。

某一微生物定植在机体的某一部位时可导致感染，而定植于另一部位时则不能引起感染，如大肠杆菌通常定植在人体肠道内，并不形成感染，但它侵入尿道时则引起感染。

人体对感染的防御功能可分为特异性和非特异性两类：

特异性防御功能是机体同抗原物质相互作用的结果，具有特异性，对传染病病原体的防御具有重要意义，因为大多数条件致病菌对机体的免疫原性较差，其诱导的特异免疫反应也较差。

非特异免疫功能主要为人体的屏障结构，体液中的多种非特异性杀菌或抑菌物质（如补体、溶菌酶、乙型溶素、干扰素等）；机体吞噬细胞系统（组织巨噬细胞、血液中的中性粒细胞及大吞噬细胞等）对微生物的吞噬或杀灭；人体皮肤、黏膜正常菌群对侵入微生物的拮抗作用等。非特异防御功能对各种条件致病微生物的侵袭或感染的防御具有重要意义。

医院感染的常见易感者为具有以下情况的住院病人：

1．所患疾病严重影响或损伤机体免疫功能者。

2．老年及婴幼儿病人。

3．营养不良者。

4．接受各种免疫抑制疗法者。

5．长期使用抗生素者。

6．接受各种损伤性（侵入性）诊断、治疗器械操作者。

四、医院感染的危险因素

医院感染是由于微生物的感染所致，但除微生物感染外，还有很多因素促使医院感染的发生，如宿主因素、医院的环境因素、诊疗操作因素等，这些因素称为医院感染的危险因素，或称为流行因素、易感因素，这些因素是否存在及其强度的变化，影响医院感染发生的危险性或可能性。利用分析流行病学的研究方法（病例对照研究或队列研究），可筛选出医院感染的危险因素，探讨其与感染发生的关系，为医院感染的控制、监测工作提供科学的依据。

下面介绍文献报道较多的危险因素：(https://www.daowen.com)

（一）住院时间

住院时间可看作病人的暴露时间。一般地说，住院时间越长，获得医院感染的危险性越大，慢性病人住院时间长，显示有很高的医院感染率。肺炎、菌血症、外科伤口、泌尿道的医院感染率随住院时间增加而增加，尤其是尿道感染、切口感染近似直线增加。对于菌血症，住院50d后增加特别快。入院当天做手术的病人切口感染率相对较高，住院仅1d后做手术者切口感染率最低，住院10天或10天以上切口感染率增加将近5倍。泌尿道、肺炎及菌血症的感染率也随术前住院时间增加而增加。住院第一天手术切口感染率高反映了第一天做急诊手术的病人比例高于其他时间。Ehrenranz认为术前住院时间和医院感染关系不大，术后住院时间和感染关系大，即术后住院时间越长，医院感染率越高。

（二）手术时间

手术时间的长短对医院感染率有显著的影响。尿道感染、肺炎、菌血症的感染率随手术时间的延长而增加，肺炎增加49倍，尿道感染增加12倍，菌血症增加36倍；对于外科切口，感染率随手术时间呈直线增加，从低到高增加21倍，每增加1min手术时间，增加切口感染机会0．1%，清洁切口每延长1h手术时间，感染率粗略地增高一倍。手术时间长，感染率高的可能解释是：

1．微生物的感染数量随手术时间延长而增加。

2．切口中的细胞因干燥、暴露于空气及牵引器而受到损伤。

3．手术时间长易引起出血及休克，这样可降低病人全身抵抗力。手术时间长，由于疲劳，医生操作熟练程度降低，也可增加感染的危险性。

（三）先前感染的存在

先前任何部位社会感染的存在几乎加倍以后获得医院感染的危险性，尿道感染的危险性增加1．7倍，其他部位增加3～4倍。同样地，任何部位的医院感染，将增加随后医院感染的危险性，对肺炎、外科切口、尿道感染增加4倍危险性，菌血症增加14倍。先前社会感染菌血症和随后任何部位医院感染的危险性比社会感染要大，这种关系对尿道感染及菌血症尤为明显，对切口感染及肺炎不明显。Ehrenranz报道有远位感染和（或）糖尿病病人切口感染率为4．9%，无这些因素的病人感染率为1．7%。

（四）侵袭性操作

侵袭性操作指各种导管、插管操作及内镜检查，这些操作常损伤皮肤或黏膜的防御屏障；同时若操作时无菌技术差或器械消毒不严，可将微生物带入人体内，导致微生物的定植及增加病人对感染的易感性。经历侵袭性操作的病人，易于发生医院感染。血管内插管是医院感染的常见原因，插管时间长、多部位插管等因素增加医院感染的危险性，与静脉插管有关的静脉炎发生率为2．3%，菌血症发生率为0．08%。

使用导尿管可引起尿道感染和菌血症，不导尿的病人尿道感染率为1．4%，非保留导尿的病人尿道感染率为3．1%，保留导尿的病人尿道感染率为9．9%，且随保留导尿的天数呈直线增加。导尿病人菌血症的发生率是非导尿病人的5．8倍，其危险性也随保留导管的天数而增加。Logistic回归分析表明，导尿大于或等于7d，缺乏全身使用抗生素及护理不好，与导尿管相关的菌血症有显著的关系。有70%左右尿道感染病人使用过泌尿道器械，主要是导尿管，65%的菌血症病人出现在导尿病人中；在保留导尿的病人中，30%出现有症状的尿道感染，100%出现无症状的细菌尿，因而要避免不必要的操作，避免将导尿作为常规来收集尿标本或在分娩前排空膀胱。其他侵袭性操作如气管插管、内镜检查、透析治疗等也增加医院感染的危险性。

（五）应用类固醇或其他免疫抑制剂

类固醇和免疫抑制剂的应用和医院感染的发生也有联系。7%的病人在住院的某段时间接受类固醇或其他免疫抑制剂治疗，受这些治疗的病人，患医院感染的可能性是非接受者的2．6倍，这些病人易患肺炎和菌血症，患菌血症的危险增多10．3倍，肺炎增多5．3倍，外科切口感染增多3倍，尿道感染增多2．7倍。类固醇改变了宿主的防御状态，增加了对感染的易感性。

（六）手术部位

手术部位和医院感染有关。胸腹部联合手术者，发生肺炎的危险性是不同时包括该两个部位手术者的38倍，做胸部手术患肺炎的危险性是14倍，腹部为3．4倍；手术切口感染率在胸腹联合手术中最高，中腹部切口感染高于上腹部和下腹部。

（七）备皮方法

Cruse等报道手术部位剃毛增加清洁手术的切口感染率，用剃刀剃毛的病人切口感染率为2．5%，不剃毛但剪掉毛者切口感染率为1．7%，用电剃刀剃毛感染率为1．4%，既不剃毛也不剪毛者感染率为0．9%。扫描电镜观察发现，安全剃毛能在皮肤上引起显著的切口，剪刀在皮肤皱褶处易于剪伤，使用脱发剂则不会引起可见的伤口。

（八）其他因素

除上述危险因素外，还有很多因素与医院感染有关。对于切口感染，60岁以上的病人比1～4岁的病人感染率高6倍，病人每增长1岁，增加切口感染机会0．34%；在小儿重症监护病房中，2岁以内病人特别是7～30d的病人有最高的医院感染率，尿道感染、呼吸道感染及败血症在老年病人中有显著增加。肥胖、血清白蛋白水平低及贫血也增加医院感染的危险性，吸烟、慢性肺疾病史和呼吸道医院感染发病率高也有联系。

五、医院感染的预防控制

（一）加强管理

1．加强组织管理　1988年我国卫生部已发布《建立健全医院感染管理组织的暂行办法》，明确要求300张以上和300张以下病床的医院分别设立医院感染管理委员会和医院感染管理小组，有条件的建立医院感染管理科。医院感染管理专职人员应由公共卫生学院（系）毕业生、临床医师或护师经专门培训者组成。专职人员负责制定感染控制规划、执行监控制度、定期监测、调查分析和提出改进措施。

2．加强医院规章制度管理　医院应设立规范合格的传染病房，专门收容传染病病人，避免与非传染病人收容于同一病房中。非传染病病房中一旦发现了传染病病人及带菌者应及时进行隔离治疗。

对住院病人探视时应避免探视者将病原体从外界带入，同时也应防止其将病原体带出，尤其对传染病病人及免疫力低下的病人探视时，应严格探视制度及陪护制度。

对一些具有高度感染危险的病人，如各种血液—淋巴系统疾病病人、器官或组织移植病人、粒细胞减少症及大面积烧伤等病人，为了保护其不受到来自其他病人、医护人员、探视者及病房环境中各种条件致病微生物的感染应采取隔离性措施。

3．加强消毒和灭菌管理　通过消毒和灭菌，可杀灭或清除医院环境中、医疗用品及日常生活用品上的病原体，切断传播途径，消除环境储源，防止医院感染的发生。在具体的消毒灭菌工作中应针对不同的消毒对象，选择适宜的消毒灭菌方法。临床上将进入人体组织或无菌器官的医疗用具，归为高度危险器材，必须灭菌；中度危险器材指接触皮肤黏膜的器械和用品，必须消毒；一些低度危险器材和物品只需按常规清洁。同时还应加强消毒灭菌工作的质控管理，对使用中的消毒液应及时监测其有效成分及细菌污染是否超标。对其他消毒因子（如紫外线等）也应及时监测其强度是否符合要求。

（二）医院感染的监测

医院感染监测是指长期、系统地观察一定人群中的医院感染发生情况及影响感染发生的各种因素，确定其分布动态和变动趋势，并及时采取防治对策和措施，同时对其防治效果和经济效益作出评价，不断改进，以期达到控制和消除医院感染的目的。

目前国内部分医院参加了卫生部医政司组织的全国医院感染监测控制系统，对医院感染的发生及其影响因素进行长期的系统监测，通过系统监测至少可经以下4个途径降低医院感染率：①对医院感染发生情况的全面了解，为感染管理委员会制定更有效的医院感染控制决策和措施提供依据；②监测资料可以用于和医院行政部门及其他科室讨论，使之支持医院决策的改变和分配用于感染管理的经费；③监测资料可用于对护理病人的医务人员进行教育，强调应用能够降低感染率的正确护理方法的重要性；④因为大多数情况下外科医生的手术技能是外科伤口感染的重要决定因素，所以监测资料像一个晴雨表，促进每个外科医生将自己的手术技能不断提高，从而降低感染率。

一个有效的感染监测控制计划必须包括以下4个方面：①经过培训的感染控制医师；②感染控制护士（每个护士管理250张床位）；③报告医院感染率的系统；④开展有组织的感染监测和控制活动。

（三）合理使用药物和医疗措施

抗生素的应用可导致耐药菌的形成，破坏细菌的微生态环境，甚至影响机体的防御功能，增加医院感染的易感性；现在一些医院抗生素使用比较混乱，致使许多病原体产生耐药性，不仅给临床治疗带来困难，而且使病人产生菌群失调，导致医院感染的发生。而医疗措施的使用不当，同样也会增加医院感染发生的机会。因此，要加强抗生素和医疗措施使用基本知识教育，医院要拟定指导方案和实行监督监测，严格掌握抗生素和医疗措施使用指征，防止剂量不足和超剂量使用及应用不当。

合理使用抗生素的内容包括严格掌握适应证、根据药敏试验用药、慎重预防应用、优选窄谱抗生素、慎重联合应用等。

（四）宣传教育

对医院的职工、病人及其陪护人员进行医院感染知识的宣传教育工作，普及医院感染的预防控制知识，提高医务人员对医院感染问题的认识水平，减少医源性传播和自觉采取控制行动。

第三节　药源性疾病

一、概　　述

认识到药物存在不良反应可追溯到19世纪中叶的氯仿事件。当时氯仿被广泛应用于全身麻醉，虽偶有意外死亡发生，但总的认为该药在许多方面优于乙醚，后经对死亡原因进行研究，进而对氯仿做出全面评价。到1877年英国医学协会提出报告，认为氯仿是一种危险药物，大剂量时可抑制呼吸，即使小剂量也会产生心脏毒性，从此开始了药物不良反应的调查研究。

自1900年迄今，国际间曾先后发生过十几起严重药物不良反应事件。例如在1935年前后，在欧、美、巴西等地将有加速动物新陈代谢作用的药物二硝基酚作为减肥药广泛应用于临床，甚至以非处方药的方式在药店购买，不久随之而来的是白内障病人的突然增多，病人多系青年肥胖妇女，均曾服用过减肥药二硝基酚。服药者先后出现皮疹、皮肤发黄、白细胞降低及大汗淋漓等反应。估计用药人数约100万。其中约有1万人因患白内障而失明。1937年禁用二硝基酚之后，白内障病人逐渐减少到服用二硝基酚前的水平。

美国妇科医师James（1950）发现一些女婴或小女孩外生殖器男性化。经病例对照研究查明，近600名女婴或小女孩男性化者，与因其母亲在妊娠期使用过孕激素（如黄体酮）有关，后来提倡孕期避免使用孕激素后，女婴外阴男性化病例迅速减少，逐渐趋于少见。

20世纪40年代青霉素问世以后，药物治疗进入了一个新纪元，大量高效和治疗范围狭窄的药物不断涌现，合并用药和长程疗法的不断增加、从而使药物不良反应的发生率不断增加，但并未引起人们的重视。据报道，国外由于药物不良反应而急症入院的占3%左右，病人在住院期间因产生药物不良反应而延长住院期或死亡。我国上海市部分医院的内科和儿科，药物不良反应的发生率分别为39%和12．9%。

药物不良反应是一个全球性的问题，很多学者已把它看成是新的具有流行性的一种疾病，受到高度重视。鉴于药物不良反应的严重性，许多国家从20世纪60年代开始，先后建立了药物不良反应报告、登记和管理制度，并成立了相应的监测机构。我国对药物不良反应同样也给予了高度重视并采取了相应措施。

二、概　　念

因药物产生的任何有害或不需要的反应统称为药物不良反应。

药物不良反应通常是指在常用量的条件下，由于药物或药物相互作用而发生的与治疗目的无关的意外的有害反应。至于因误用和滥用药物以及服药自杀等所造成的后果均不属于药物不良反应。

我国所制定的《药品不良反应监察报告制度》（草案）中明确规定不良反应的具体范围为：

（1）所有危及生命、致残直至丧失劳动能力或死亡的不良反应；

（2）新药投产使用后所发生的各种不良反应；

（3）疑为药品所引致的畸形、突变、癌变；

（4）各种类型的过敏反应；

（5）非麻醉药品产生的药物依赖性；

（6）疑为药品间互相作用导致的不良反应；

（7）其他一切意外的不良反应。

三、分　　类

为便于诊断和管理，通常将药物不良反应分为A型和B型两大类。

（一）A型不良反应（量变型异常）

主要是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与药物用量有关，这一型反应发生率较高，但病死率低。

（二）B型不良反应（质变型异常）

这是一种与正常药理作用完全无关的异常反应，一般很难预测，常规的毒理学筛选也难以发现，其发生率虽低，但病死率高。B型不良反应根据发生的主要原因又可分为药物异常性和病人异常性两种。药物异常性包括由于药物有效成分的分解，药物添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋型剂和化学合成中产生的杂质等所引起的不良反应，如四环素在贮存过程中降解，产生一种黏性物，服用后可引起Vancon综合征；而病人异常性所引起的B型不良反应，主要是与病人的特异性遗传素质有关。如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所引起的溶血性贫血、遗传性高铁血红蛋白症等病人，用药时要特别注意。此外如过敏反应、致癌与致畸等反应也属于B型不良反应。

四、预防措施

药物不良反应，有时是不能预见甚至难以避免和预防的，但其中部分是由于用药不合理所致。如上海市（1984）调查16所医院，分析住院病历1　697份，用药不合理占26%，广州市调查了3　020份病历，用药不合理占19．6%。四川绵阳农村2　000张处方，不合理用药竟高达40%。药物不良反应主要是A型不良反应（80%～90%），而A型不良反应大部分是由用药不当所致。因此，临床医师如能掌握好各种疾病的治疗原则，熟悉各种药物的性能、适应证和禁忌证，并在应用过程中密切观察病情。许多药物的不良反应是可以减少发生，甚至可以避免的。

（一）开展监测

1．药物不良反应监测

实行药物不良反应监测的目的，在于及时发现新药未预料到的严重不良反应，确立已知或新发现不良反应的情况，对药物不良反应进行流行病学调查，以及研究其机制和后果等。

（1）药物不良反应监测的主要任务：①收集、评价一切药物不良反应的信息；②对所获报告中提供的可能发生的特殊问题进行调查研究，并估计其不良反应的发生率，为国家卫生和经济部门提供数据资料；③引导对药物不良反应机制的研究，以及有关诊断和防治措施的研究；④尽快将有关不良反应的信息及时反馈给医务界；⑤定期向世界卫生组织药物不良反应中心提供详细的不良反应信息，进行国际间的合作和交流；⑥处理、咨询及其他任务。

（2）药物不良反应的监测方法：通过不断实践，创造了多种形式的药物不良反应监测方法，基本上可归纳为两大类。

①志愿报告系统：医务人员根据日常诊治工作发现某药有可疑不良反应时，即可填写报告卡呈交监测中心。如英国自1964年起实行药物不良反应报告制度，即黄卡系统，以提高医务人员对药物不良反应的警惕性。这一制度最大优点是可以永久性地使监测工作开展下去。黄卡是随药附送的一种预付邮资和写明地址的明信卡，所以信息来源极为广泛，有代表性并耗资低。该系统对深入研究和观察药物不良反应起着“信号”作用，例如Ibutenac（抗炎止痛药）在投入市场后不久，美国药物安全委员会就收到40例肝损害的报告，随后决定立即停止销售。该系统的主要缺点是漏报严重，因而观察对象数少，不能估算药物不良反应的真实发生率，且报告人易受社会对某药的评论和本人主观的影响。

1987年Chalmers等提出可视数据法，首先使用计算机直接输入病人用药后的数据。英国Squibb父子制药公司为了研究降压药甲巯丙脯酸在临床治疗中度高血压时是否存在不良反应，给每名医师安装一个键台、一台监视器和一个通过电话线连接主机的插座，参加临床观察的医师将服药后血压变动的数据和病人不良反应直接输入中心主计算机。它的优点是收集信息及时，在18个月内收集了13　295名中度高血压病人的用药数据。其缺点是没有对照组数据，无法对药物的疗效和不良反应进行统计学评价。但是该法比自愿呈报系统先进，有可能作为新药售后评价的常规方法使用。

②集中监测系统：在一定时间（如几个月、几年），一定范围（如某一地区、几个医院或几个病房）内，对所有药物和发生的一切不良反应都毫无遗漏地予以记录，然后呈报监测中心。这种制度的优点是记录可靠、病例数多、随访方便，可以计算出药物不良反应的发生率以及进行流行病学研究。缺点是耗费较大，其次由于监测范围受到局限，所以代表性差。但从国家监测中心来说，希望多开展此类监测，因为在统计分析时可得到较多的数据，足以进行某个专题的分析。

我国药物不良反应监测工作开展较晚，1984年在上海市进行药物监测的试点工作，选择9所医院的部分病房，对1　200名住院病人进行为期3个月到1年的药物不良反应监测，通过试点，获得了我国第一批药物不良反应的流行病学数据，对医院的药物不良反应发生率有了概括性了解。我国卫生部根据《中华人民共和国药品管理法》第24条、第25条等规定，为保证人民用药安全，制定了《药品不良反应监测报告制度》（草案）。

2．治疗药物监测　治疗药物监测简称TDM，主要分析测定病人血液或其他体液（如尿、唾液）中药物的浓度，其任务是提高药物治疗效果，保证用药安全和合理用药。治疗药物监测是应用现代化微量分析仪器和技术（如高效液相层析法、气相层析法、荧光光度分析法、放射免疫测定法等）按药物代谢动力学原理，研究机体体液特别是血液中药物浓度和疗效以及毒性的关系，以期获得最佳的治疗剂量，从而提高疗效和减少不良反应的发生。

通常在下列情况时需进行治疗药物监测：

（1）治疗指数低的药物，如强心或抗心律失常的药物；

（2）具有非线性动力学特性的药物，如苯妥英钠、乙酸水杨酸、保泰松、双香豆素等；

（3）胃肠道疾患影响吸收或心、肝、肾功能明显损害的病人，如心输出量下降，肝血流下降，易发生药物中毒；

（4）长期服用某些药物者，往往易使血药浓度升高，发生不易觉察的不良反应；

（5）合并用药有可能产生药物相互作用者，如地高辛和奎尼丁合用，奎尼丁可使地高辛血药浓度大大提高。

从国外情况来看，临床医师非常注意给药剂量个体化，根据药——时曲线求出个体动力学参数，找出个体最适浓度范围，然后调整剂量，取得最佳给药方案。实行药物浓度测定，也能及时发现药物合并使用时的相互作用。

（二）加强宣传教育

提醒人们正确理解药物的疗效与不良反应，限制非医务人员随意使用药物。

（三）严格药政管理

认真贯彻执行《中华人民共和国药品管理法》，严格新药、新制剂的审批及做好老药复审再评价工作，充分应用立法权减少药品所造成的灾难，以法律武器来保障人民的用药安全。

（四）正确使用

医师在给每位病人用药前，必须详细了解病人的既往用药史、药物过敏史及家族有无遗传性疾病等。用药时尽量减少或避免同时使用多种药物。

（袁　媛）

参　考　文　献

1　代　敏．医院感染．见：段广才主编．临床流行病学与统计学．郑州：郑州大学出版社，2002：219—233

2　孙雪敏．医源性疾病．见：李　德主编．预防医学．第2版．北京：人民卫生出版社，2000：149—155

3　张卫东，范秋萍，张会芹，等．内、外科住院患者下呼吸道感染危险因素分析．中华医院感染学杂志，1999；9（4）：215

4　张卫东，范秋萍，张会芹，等．医院感染率降低原因分析．河南医科大学学报，1999；34（2）：77

5　张卫东，范秋萍，袁　媛，等．下呼吸道医院感染危险因素研究．河南医科大学学报，1999；34（3）：51

加工编辑：黄栩兵

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