晚期肿瘤与临终患者的镇痛治疗

第五节 晚期肿瘤与临终患者的镇痛治疗

一、镇痛的概念

镇痛，顾名思义，通过医学方式，使用不同的治疗手段作用于中枢和周围神经系统，选择性抑制痛觉中枢，将疼痛压制下去，使之得到缓解或消除。

二、镇痛药物的分类

依据WHO癌症疼痛三级镇痛阶梯疗法，镇痛药物可以分为3种类型：①非阿片类药物（非甾体类解热镇痛药物）；②阿片类药物（弱阿片类药物及强阿片类药物）；③辅助类药物（精神类药物和甾体类药物等）。

非阿片类药物和阿片类药物都有着程度不等的外周和中枢的镇痛作用。辅助类镇痛药物通过不同的方式起作用，其药物本身主要功能并非用于止痛。

三、应用镇痛药物的原则

（一）无创给药

提倡选择口服、皮肤、肛门、黏膜等给药途径，尽可能避免创伤性给药方式（肌内、皮下、静脉等），这样便于患者长期用药，尤其是强阿片类药物。适当口服、皮肤或肛门用药极少会产生精神依赖性（成瘾性）和生理依赖性。只有在不能无创给药或无创给药反应过大的情况下选用另外的给药方法。

（二）按时用药

按时用药是指止痛剂有规律地按规定间隔时间给予，而不是按需给药。每一种止痛剂必须先对患者疼痛的控制有滴定剂量，由小到大调整至患者满意。这样对于血药浓度的控制、药物剂量的计算和疼痛持续性缓解有益。如果患者在使用止痛剂同时有突发性剧痛，可以在原来的用药剂量上及时给予相应剂量缓解，并在以后用药时重新滴定患者的总剂量。按时给药可以避免血药浓度不平衡带来的成瘾性的不利后果，加上目前药物控缓释技术的成熟，在滴定平衡后提倡按时给药是很有必要的。

（三）按阶梯用药

按阶梯用药是指止痛药物的选用应根据患者疼痛程度由轻到重，按顺序选择不同强度的止痛药物，即由弱到强或由一级过渡到三级。除非是重度疼痛，一般先选用非阿片类止痛药作为第一级用药用于轻度至中度疼痛。如果达不到止痛效果或疼痛增加，则进入第二级，选用非阿片类止痛药加上弱阿片类药物。如果疼痛仍然不能控制或加剧，则进入第三级，选用强阿片类药物替代弱阿片类药物，可同时加用非阿片类止痛药，这样既能增加阿片类药物的止痛效果，又能减少阿片类药物的用量。重度患者可以直接从第三级强阿片类药物开始，使疼痛快速减轻，缓解症状。另外，对一些有神经病理性疼痛或精神心理症状的患者，可以适当辅助药物以增加疗效。

（四）个体化用药

应注意镇痛药物的实际镇痛疗效，给药剂量由小到大根据患者需要逐步递增，直到患者疼痛消失为止。按照患者病情和癌症疼痛缓解药物剂量，制订个体化用药方案。阿片类药物敏感度个体间差异很大，无理想标准用药剂量，应当根据患者病情，使用足够剂量药物。凡能使疼痛得到缓解并且不良反应最低的剂量就是最佳剂量。

（五）注意具体细节

对使用止痛药的患者要注意监护，密切观察患者疼痛缓解程度和身体的反应，及时采取必要措施，在尽可能减少药物不良反应的同时提高止痛治疗效果。为患者提供必要的宣教，一旦有特殊情况出现必须及时就医，如疼痛加剧、便秘时间过长、呼吸困难、血压下降等。

（六）WHO 1986年癌症疼痛三阶梯药物治疗基本原则

WHO三阶梯癌症疼痛治疗方案是为全世界广泛接受的癌症疼痛药物治疗方法，只要很好地遵循其基本原则，大部分疼痛会得到有效的控制。所谓癌症疼痛三阶梯治疗，就是在对疼痛的性质和原因作出正确的评估后，根据患者疼痛程度适当选择相应的止痛剂（图7－5）。即对于轻度疼痛的患者，主要选用非阿片类止痛药（阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、塞来昔布等）±辅助药物；对于中度疼痛的患者，主要选用弱阿片类药物（可待因、曲马朵）±非阿片类止痛药±辅助药物；对于重度疼痛患者，选用强阿片类药物（吗啡、芬太尼、羟考酮等）±非阿片类止痛药±辅助药物。止痛剂的使用由弱到强逐级增加。

癌症疼痛治疗满意的标准是：疼痛及时得到缓解，各种爆发性疼痛尽可能少发生，能够维持稳定的止痛疗效，药物的不良反应可控。当疼痛发生时应分别进行疼痛评估并采取针对性的治疗。

（七）遵循癌症疼痛药物治疗的基本原则和要求

1.癌症疼痛药物治疗的基本原则 世界卫生组织癌症疼痛治疗专家委员会曾于1986年提出了癌症疼痛药物治疗需遵循的基本原则，主要包括以下几条。

（1）根据个体差异，确定药物使用的剂量。

（2）首选口服镇痛药。

（3）必须有效地治疗失眠。

（4）药物的不良反应必须对症治疗。

（5）必要时应采用辅助治疗措施。

（6）密切观察疾病的发展，以便及时调整治疗。

2.癌症疼痛药物治疗的要求 癌症疼痛有其物质基础，也有社会和精神因素。从当前的经验看，药物治疗是解除癌症疼痛的主要手段。正确地选择药物、合适的给药途径、个体化的正确剂量、规律性的间隔给药时间等是癌症疼痛药物治疗的重要原则。按此原则治疗，止痛率应当是很高的。所以，对应用镇痛药物治疗疼痛，还可以根据WHO的上述原则提出下述具体要求。

（1）镇痛药的剂量因人而异：不同患者的有效止痛剂量有很大差异，镇痛药的合适剂量应保证在一定时间内达到止痛效果，最好能维持4h以上。

（2）最好口服给药：患者服用口服药不需要别人帮助，比较方便。以往人们认为口服药比注射药效果差。

（3）必须积极治疗失眠。

（4）必须系统处理药物不良反应。

（5）仔细观察效果：患者接受镇痛药物治疗时，无论是哪种镇痛药，都需要仔细地观察用药效果，以取得最好疗效及最少的不良反应。在用药治疗的初期就应了解镇痛效果，并定时总结。

四、癌症疼痛治疗中常见的认识误区

（一）癌症等于疼痛

一般人认为：凡是癌症患者肯定会疼痛，而且特别疼痛。事实上有1／3的癌症患者并不疼痛，有很多晚期癌症患者无疼痛而安详地死去。在临床实践中观察到，有相当部分晚期癌症患者精神上非常恐惧，实际在躯体上并不感到非常疼痛，由于紧张和害怕而诉说疼痛。

（二）精神紧张、注意力集中使疼痛感受剧烈

疼痛的程度与精神的紧张、注意力集中的程度有一定的内在联系。首先在精神上感觉到紧张，又高度敏感自己的病变躯体，感受疼痛的程度就会远远高于实际疼痛的程度。

（三）吗啡会中毒

认为吗啡是麻醉药、剧毒药，不敢使用或用量很少，以致毫无止痛效果，担心引起中毒，引起成瘾，使患者雪上加霜，缩短生命，感觉更加糟糕。事实上吗啡具有很好的镇痛作用，其优越性在于用量可以很大，对于晚期癌症患者可以用量不受限制，有“天赐良药”之称。但其有一定的呕吐、便秘等不良反应。

（四）忍耐疼痛

晚期癌症患者忍耐疼痛及用药多会使药无效果的看法是错误的。应当尽量提高生活质量，没有必要担心药物的不良反应、成瘾性等。

（五）疼痛剧烈时才用止痛药

事实上，无论给药当时是否疼痛发作，按时用止痛药更安全、有效，而且所需要的止痛药强度和剂量也最低。长期得不到有效止痛治疗的人群，容易出现因为疼痛导致的与神经病理性疼痛相关的自主神经功能紊乱，表现为痛觉敏感和异常疼痛等难治性疼痛。

（六）患者对疼痛是无能为力的

患者自己也可设法减轻疼痛，比如放松一下，做一下按摩，散散步，淋浴等，身心松弛了，可能疼痛会缓解一些。呼吸也可以减轻疼痛，深呼吸最好是腹式深呼吸，吸气时把腹部扩大，然后尽可能把气慢慢吐出，效果很好。

（七）我要坚强不怕痛

有些患者对待疼痛的方法是坚决挺着，用自己顽强的意志和癌症疼痛作抗争，应付疼痛的方法很简单，就是硬抗，岂不知这种方法是愚蠢的。因为晚期癌症大多是不可逆转的，应当清醒认识这一点，所剩时间已经不长，就应该好好善待自己，尽量免除痛苦，安详离去，不用止痛药，对病情的发展没有一点帮助，何必要坚决挺着呢？

（八）肺癌患者不适合用阿片类药物

肺癌疼痛患者可以安全有效地使用阿片类止痛药。人们对肺癌患者使用阿片类止痛药的疑虑在于阿片类药物的呼吸抑制作用。人们担心肺癌、肺转移癌患者可能因肺功能不良，对阿片类止痛药的耐受性低。肺疾病所引起的呼吸困难是肺部病变所致，而阿片类药物引起的呼吸抑制是药物的中枢作用，即抑制呼吸中枢所致，阿片类药物本身不会加重肺部病变。阿片类药物对呼吸中枢的抑制作用一般仅发生在用药过量，尤其是血药峰值浓度急剧上升的情况下。

癌症疼痛患者合理使用阿片类药物，呼吸抑制是极少发生的，主要原因有二：①疼痛本身是阿片类药物呼吸抑制的天然拮抗剂；②癌症疼痛患者长期使用阿片类药物，很快会对药物的呼吸抑制作用产生耐受。

（九）哌替啶是最安全有效的止痛药

世界卫生组织已将哌替啶列为癌症疼痛治疗不推荐使用的药物。哌替啶的止痛作用强度仅为吗啡的1／10～1／8，且作用时间短，其代谢产物去甲哌替啶在体内清除的时间长，而且具有潜在神经毒性及肾毒性，可致精神异常、震颤、惊厥等。哌替啶用药多采用肌内注射的方式，操作本身会产生疼痛，反复注射可使局部组织纤维化，因此不宜用于癌症疼痛等慢性疼痛的治疗。

（十）终末期癌症患者才能用最大剂量阿片类止痛药

阿片类止痛药的用药剂量有较大的个体差异，少数患者止痛治疗需要较大剂量。阿片类止痛药无极限剂量，如果疼痛加剧，可以增加药物剂量提高止痛效果。对于任何重度疼痛患者，只要止痛治疗需要，都可以使用最大剂量的阿片类止痛药，以达到理想的疼痛缓解效果。

五、非阿片类解热镇痛药物

非阿片类解热镇痛药物包括对乙酰氨基酚（扑热息痛）和非甾体类抗炎镇痛药物（NSAID）。

1.对乙酰氨基酚（扑热息痛） 对乙酰氨基酚作为一种解热镇痛药物，可以抑制中枢神经系统的环氧化酶（COX），选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成达到解热作用；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用。对乙酰氨基酚属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效，对感染无明显抗炎作用。总的来说，对乙酰氨基酚不良反应较其余NSAID发生率低，有一定的胃肠黏膜损伤，一般患者能较好耐受；较少影响血浆尿酸浓度及血小板的凝聚功能；对阿司匹林过敏的患者有2／3可服用对乙酰氨基酚。NSAID与对乙酰氨基酚联合使用，具有相加的镇痛作用。通常使用对乙酰氨基酚，每次1g，每日最大剂量为4g，具有潜在的肝毒性作用，长期使用需严密观察不良反应。

2.非甾体类抗炎镇痛药物（NSAID） NSAID是癌症疼痛治疗的基本药物，其主要通过抑制COX活性来阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，从而减少这些炎性物质引起疼痛刺激向神经传导，达到止痛作用。不同NSAID有相似的作用机制，常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度疼痛，不产生耐药性及生理或心理依赖性。常用于癌症疼痛治疗的NSAID包括布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、塞来昔布等（表7－5）。NSAID存在天花板效应，即使用NSAID达到一定剂量水平以上，增加用药剂量并不能增强其止痛效果，但药物毒性反应将明显增加。因此，如果需要长期使用NSAID，或日用剂量已达到限制性用量时，应考虑更换为阿片类止痛药；如为联合用药，也要考虑NSAID的限制性剂量。NSAID常见的不良反应有消化道溃疡、消化道出血、血小板功能障碍、肝肾功能损伤、中枢神经系统及心血管系统损伤，其中最常见的不良反应是消化道溃疡，应与食物同时服用或者建议同时服用H2受体拮抗剂和硫糖铝保护胃肠道。NSAID不良反应的发生与其用药剂量和使用持续时间相关。

六、阿片类镇痛药物

阿片类镇痛药物又称麻醉性镇痛药物，进一步将其分为弱阿片类和强阿片类镇痛药物。阿片类镇痛药用于治疗较严重的疼痛，可以减轻疼痛的感觉和疼痛引起的情感反应。80％以上的癌症患者需要阿片类镇痛药物控制疼痛。目前认为，使用适量阿片类药物，扩大其安全范围，减缓耐受性的发生，协同应用小剂量阿片受体拮抗剂来提高镇痛效果是阿片类镇痛药治疗癌症疼痛的发展方向。

（一）弱阿片类镇痛药

弱阿片类镇痛药用于当非阿片类镇痛药不能满意止痛时或中度癌症疼痛患者。弱阿片类可激动脑内阿片受体，抑制延脑咳嗽中枢。

1.可待因 可待因是弱阿片类的代表药物，通过与体内吗啡受体的结合起镇痛作用，还有镇静、降低中枢对二氧化碳的敏感性、镇咳、镇吐、使周围血管扩张的作用。一般建议与第一阶梯药物合用，因为两类药物作用机制不同，第一阶梯药物主要作用于外周神经系统，第二阶梯药物主要作用于中枢神经系统，两者合用可从不同环节阻断致痛物质的作用，增强镇痛效果。根据需要也可以使用辅助类药物。弱阿片类药物的镇痛作用弱于吗啡，镇咳作用强于吗啡。可待因镇痛强度效价约为吗啡的1／10，口服吸收快，生物利用度40％～70％，口服1h血药浓度达高峰，镇痛维持4～6h。绝大多数患者服药后不产生欣快感，但可有嗜睡、恶心、便秘等。癌症患者长期应用也很少产生精神依赖性，但有一定耐受性。可待因每日剂量不宜超过65mg，当剂量增加到一定程度时镇痛效果相对较弱，同时恶心、便秘的不良反应增加。可待因在体内10％～15％需经过CYP2D6酶转换成吗啡发挥作用，但人群中1％～29％缺乏此酶，导致镇痛作用减弱。近年来第二阶梯药物的使用可能有弱化趋势。(https://www.daowen.com)

2.曲马朵 曲马朵是一种合成的弱阿片类中枢性镇痛药，具有双重镇痛作用，部分是通过对μ阿片受体的作用，另一部分是通过阻断神经元突触再摄取5－羟色胺（5－HT）和去甲肾上腺素，从而影响痛觉传递，产生镇痛作用，是一种类似三环类抗抑郁药物的作用。曲马朵的作用强度为吗啡的1／8～1／10，口服后迅速广泛吸收，并在肝脏代谢。止痛1h之内起效，2 h之内达到高峰。曲马朵的阿片类不良反应较可待因和吗啡明显减小，无呼吸抑制作用，不引起欣快感和幻觉，也不易引起便秘，其主要不良反应表现为恶心、呕吐、晕眩、嗜睡和5－HT综合征。曲马朵即使应用治疗剂量，也可能诱发癫，因此有癫病史的患者应慎用。曲马朵可口服、直肠、静脉或肌内给药，目前多采用盐酸曲马朵缓释片，是较理想的第二阶梯长效口服止痛药物。

（二）强阿片类镇痛药

用于治疗中度或重度癌症疼痛，当第一阶梯和第二阶梯药物疗效差时使用，主要药物为吗啡，也可酌情应用辅助类药物。

1.吗啡 吗啡是阿片受体完全激动剂，对所有疼痛均有良好效果，特别对持续钝痛疗效最好，无天花板效应，可随病情无限制增加剂量，从而达到止痛目的。不过也要根据个体的反应和不良反应情况使用，不要盲目往上调整剂量。癌症疼痛患者治疗药物中，吗啡是与其他药物对照的金标准，也是重度癌症疼痛患者最常选用的镇痛药物。欧洲姑息治疗协会推荐口服吗啡，起始用普通片（即释型吗啡片）滴定剂量，而用控释片维持治疗。吗啡普通片起效快，每片作用时间4～6h。一般即释型吗啡用药间隔为4h，控释型为12h。吗啡剂量应以解除疼痛为准，一旦疼痛得到控制即可换成控释剂型。多数患者需长期规律给予，随着病情的发展剂量可随之调整。

（1）吗啡初始剂量滴定：使用吗啡即释片进行治疗，根据疼痛程度，拟定初始固定剂量5～15mg，每4h1次；用药后疼痛不缓解或缓解不满意，应于1h后根据疼痛程度给予滴定剂量（表7－6），密切观察疼痛程度及不良反应。第一天治疗结束后，计算第二天药物剂量：次日总固定量＝前24h总固定量＋前日总滴定量。第二天治疗时，将计算所得次日总固定量分6次口服，次日滴定量为前24h总固定量的10％～20％。依法逐日调整剂量，直到疼痛评分稳定在0～3分。如果出现不可控制的不良反应，疼痛强度＜4，应该考虑将滴定剂量下调25％，并重新评价病情。一般情况下应增加单次给药剂量，而不增加给药频率，直至达到理想镇痛为止。

对于未使用过阿片类药物的中、重度癌症疼痛患者，推荐初始用药选择短效制剂，个体化滴定用药剂量；当用药剂量调整到理想止痛及安全的剂量水平时，可考虑换用等效剂量的长效阿片类止痛药。

对于已使用阿片类药物治疗疼痛的患者，根据患者疼痛强度，按照上表要求进行滴定。

对疼痛病情相对稳定的患者，可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于治疗爆发性疼痛。

（2）维持用药：我国常用的长效阿片类药物包括吗啡控释片、羟考酮缓释片、芬太尼或丁丙诺非透皮贴剂等。在应用长效阿片类药物期间，应当备用短效阿片类止痛药。当患者因病情变化，长效止痛药物剂量不足时，或发生爆发性疼痛时，立即给予短效阿片类药物，用于解救治疗及剂量滴定。解救剂量为前24h用药总量的10％～20％。每日短效阿片解救用药次数＞3次时，应当考虑将前24h解救用药换算成长效阿片类药按时给药。阿片类药物之间的剂量换算，可参照换算系数表（表7－7）。换用另一种阿片类药时，仍然需要仔细观察病情，并个体化滴定用药剂量。常用的吗啡控释片持续药效时间可达8～12h。长期使用不能突然停药，应剂量递减，建议每次减量约25％。

如需减少或停用阿片类药物，则采用逐渐减量法，即先减量25％，2天后再减少25％，直到每日剂量相当于30mg口服吗啡的药量，继续服用2天后即可停药。

（3）常见不良反应及其处理：阿片类药的常见不良反应包括便秘、恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒、头晕、尿潴留、谵妄、认知障碍、呼吸抑制等。除便秘外，阿片类药物的不良反应大多是暂时性或可耐受的。应把预防和处理阿片类止痛药不良反应作为止痛治疗计划的重要组成部分。老年患者或者肝肾功能障碍患者在应用吗啡时要谨慎，因为吗啡的代谢活性产物经肝肾排泄，建议在临床有时减半剂量使用。

1）便秘：便秘是服用吗啡最常见的不良反应。资料显示，慢性癌症疼痛患者接受口服吗啡治疗便秘的发生率为40％～70％。这与吗啡减弱胃肠道动力、延长粪便通过时间、抑制中枢所引起的排便反射减弱有关。一些代谢因素（如糖尿病、高钙血症、低血钾）、尿毒症、甲状腺功能减退、脱水、高龄、活动减少或卧床、低流体或低纤维饮食、机械性肠梗阻、神经功能紊乱、临厕困难、节律紊乱、利尿剂、抗惊厥药物、铁制剂、昂丹司琼及长春新碱等均可能加重吗啡引起的便秘。多喝水、多摄取纤维素、适度活动常可治疗轻度便秘。除有禁忌证外，应有规律地服用一些缓泻剂如番泻叶、麻仁润肠丸、通便灵等，或者服用高渗药物如乳果糖、促胃肠动力药西沙比利亦有较好疗效。严重患者可给予灌肠处理。

2）恶心、呕吐：恶性肿瘤患者接受口服吗啡治疗时恶心的发生率为15％～30％，一般用药最初几天明显，以后随着用药时间延长逐渐减轻。可能由兴奋延髓催吐化学感受器、阿片类药物有关的胃排空延迟引起。女性、非卧床患者、消化系肿瘤合并放化疗者易引起恶心、呕吐。个体差异较大，个别患者可因剧烈呕吐拒绝或终止服药，因此当患者使用吗啡作为止痛基本药物时，数日内应用镇吐药非常有益。开始时给予精神抑制药如氯丙嗪，效果不佳时，予氟哌啶醇。超过1～2周时用甲氧氯普胺常有效。脊柱内给药时可同时予氟哌啶、甲氧氯普胺或电针刺激双侧阳陵泉、足三里穴以减轻吗啡引起的恶心、呕吐。

3）过度镇静：少数患者在吗啡用药最初几天内，可能会出现过度镇静，表现为瞌睡或嗜睡，系吗啡对中枢神经系统的作用。长期的疼痛导致患者失眠，当疼痛得到良好控制后可表现为瞌睡或嗜睡。当出现症状时，首先应排除高钙血症、尿毒症等代谢性因素以及肿瘤颅内侵犯等因素。若症状持续加重，需警惕药物过量。此时应减少吗啡用药剂量，或减少每次给药剂量，或适度水化，或换用其他阿片类药物止痛以减轻镇静作用。如若无效，可加用中枢兴奋药如咖啡因、苯丙胺、哌甲酯解救。原则上以充分止痛又不引起困倦为宜。

4）尿潴留：吗啡可直接作用于肾脏或间接地刺激抗利尿激素释放，引起少尿，增加膀胱内括约肌的张力，抑制中枢减少排尿感而发生排尿困难、尿潴留。50岁以上男性、患有前列腺疾病、膀胱出口阻塞、骨盆肿瘤、合并使用镇静剂、腰麻术后等均可增加尿潴留的发生。尿潴留后可流水诱导、会阴部充灌热水、膀胱区轻按摩或留置导尿2～3天，症状减轻后取出，自行排尿。

5）精神异常：个别患者服用吗啡可引起精神症状，包括认知障碍、精神错乱、幻觉、谵妄等。出现精神症状应与脑转移瘤等疾病相鉴别。如果出现躁动不安，可减量或停药，严重时用安定类药物处理。

6）呼吸抑制：呼吸抑制是较严重的并发症，但不常见。吗啡可直接抑制呼吸中枢，同时降低对CO2的敏感性。轻者呼吸频率减慢、潮气量和每分钟通气量减少，重者表现为深度呼吸抑制、呼吸浅慢或不规则，昏迷及瞳孔缩小呈针尖样，为急性中毒的三联症候群。吗啡个体耐受差异大，中毒剂量各异。长期服用阿片类药物的患者，对药物引起的呼吸抑制一般都产生耐受，偶尔在疼痛迅速缓解和疼痛刺激不再能抵消阿片类药物镇静作用时，就会发生呼吸抑制。阿片受体完全拮抗剂纳洛酮为吗啡急性中毒治疗的特效药。已对阿片类药物耐药的患者，对拮抗剂纳洛酮非常敏感，应缓慢使用纳洛酮且逐步增加剂量，使之能改善呼吸功能却不拮抗镇痛作用，一旦呼吸困难缓解即可停药。

7）耐药及依赖性：吗啡长期应用后会出现耐药性及生理依赖性，仅有极少的癌症患者表现出以成瘾为特征的精神依赖性。耐药性的最初表现是一定剂量的作用时间缩短，因此每当患者需要增加药物剂量时都应评估是由于病情进展使疼痛恶化，还是产生了耐药性。用药2周后在突然停药时可出现戒断综合征的生理依赖性。当抗肿瘤治疗有效地祛除疼痛病因，或采用神经部分切除术改善了疼痛，要求快速减量或停药时，采用撤药方案以防止产生戒断症状带来的痛苦。

至于成瘾性问题，一般在正确的评估下，合理适量应用吗啡，即使长期应用也不容易造成吗啡成瘾，因为真正的疼痛与吗啡作用是互为拮抗的。

吗啡偶尔可引起多汗、肌肉阵挛、癫发作、性功能障碍及过敏现象如荨麻疹、皮疹等。苯海拉明可以减轻患者的瘙痒。

总之，固然吗啡的毒副作用较多，其中以便秘的发生率最高，呼吸抑制危险性最大，某些毒副作用的发生率与使用剂量、时间、用药途径等有关，但不妨碍吗啡作为镇痛的常规药物在临床应用。预防吗啡不良反应的关键在于严格遵循癌症疼痛药物止痛治疗原则。

针对吗啡的不良反应，有以下4项应对原则：①治疗不良反应；②减少吗啡剂量；③阿片类药物的转化；④给药途径的改变。

2.美沙酮 美沙酮是μ和δ阿片受体激动剂，也是N－甲基D－天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂和单胺重吸收抑制剂。由于这些药理作用，对于神经痛和其他吗啡治疗不能完全缓解的疼痛，美沙酮是有效治疗手段。美沙酮性质上与吗啡相同，均为强效镇痛剂，口服有效，但因个体差异较大，且由于其起效较慢，消除半衰期变化非常大（15～100h以上），可引起蓄积和中毒，安全应用存在困难。因此，对急性疼痛效力较差，主要用于神经痛、缺血性或炎性疼痛，或作为三线或四线阿片类止痛药。美沙酮与其他阿片类药物之间的换算比率不是恒定的，对于没有用过阿片类药物的个体，美沙酮的镇痛作用为吗啡的1～2倍，但是对吗啡耐受的个体，美沙酮的镇痛作用大约是吗啡的10倍。

3.芬太尼及其类似药物 与吗啡不同，芬太尼及其类似物是一种人工合成的选择性强μ阿片受体激动剂。因为肝脏代谢的首过效应高，口服制剂很大程度上无活性。静脉注射后作用可维持30～60min，肌内注射后作用可维持1～2h。采用贴膜经皮给药时，可以形成皮下的药物储存器，使药物被持续吸收。芬太尼透皮贴剂主要用于以下患者：①应用吗啡产生不能耐受的不良反应，如恶心呕吐、便秘、幻觉；②肾功能障碍患者；③吞咽困难或消化道梗阻患者；④“片剂恐惧症”或口服药物依从性差的患者。芬太尼透皮贴剂起效缓慢，每贴持续时间长72h，不良反应较吗啡轻。对于第三天可能出现爆发性疼痛的患者，贴剂更换时要考虑药效衔接。

4.羟考酮 羟考酮是一种合成的吗啡类似物，是μ和κ阿片受体激动剂。羟考酮有较高的口服生物利用度（60％～90％），即释型镇痛效能比吗啡强30％～50％，其起效快，持续时间长，应用于癌症患者的急性和慢性疼痛非常有效。羟考酮口服长效剂型，止痛作用在服药后1h起效，可以维持12h，初始剂量多为10mg。羟考酮也可以从直肠黏膜吸收，但是吸收要慢一些，栓剂的镇痛作用可以持续7h或以上。与吗啡相比，羟考酮较少引起镇静、谵妄、呕吐和皮肤瘙痒，但引起便秘的不良反应较吗啡严重。

5.患者自控式镇痛（PCA） 患者自控式镇痛是一种经医护人员根据患者疼痛程度和身体情况，借助于电子控制系统的注射泵，将预先设置好剂量的镇痛药物定时或不定时地注入体内，是交由患者“自我管理”的一种疼痛处理技术，又称麻醉剂持续皮下注射镇痛法。这种方法适用于在家庭中对临终患者的疼痛控制，因为不必总是服药打针。只是由于仪器价格昂贵，所以仪器的购买或租用费用较高，可以根据具体情况酌情使用。PCA一般不适用于昏迷、精神病及幼儿等无法遵从医嘱、无法正确自行控制使用的患者，老年人、极度虚弱患者、危重患者、严重肝肾衰竭患者及药物滥用者也不适用。但对已处于临终阶段的患者，则无须顾及以上禁忌。

七、辅助药物

这类药物的主要功能不是止痛，但当与止痛药连用时能增强止痛效果，或产生直接镇痛作用。辅助镇痛药物包括：抗惊厥类药物、抗抑郁类药物、皮质激素、N－甲基－D－天冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂、双膦酸盐药物和局部麻醉药等。辅助镇痛药常用于辅助治疗神经病理性疼痛、骨痛、内脏痛。辅助用药的种类选择及剂量调整，需要个体化对待。常用的辅助类药物主要有以下几种。

1.抗惊厥类药物 抗惊厥类药物可以降低脊髓和脑部神经的兴奋性，通过稳定兴奋膜或增加氨基丁酸（GABA）等相关的抑制性神经网络作用发挥止痛效果。许多临床证据显示，抗惊厥药对神经病理性疼痛有很好的治疗作用，这些已经使用了几十年的药物目前越来越广泛地应用于癌性神经病理性疼痛的治疗，常用于处理癌症疼痛患者的刀割样、尖锐的或者烧灼样的神经病理性疼痛。通常这些症状由肿瘤对外周神经的直接浸润或者对脊髓神经的压迫以及放化疗后的神经损伤引起。加巴贲丁及其类似物普瑞巴林是两种抗癫的药物，已被证实对神经病理性疼痛有很好的治疗作用。加巴贲丁不止对神经病理性疼痛有确切的止痛效果，还具有良好的耐受性，与其他药物相互作用也轻，已被作为任何病因引起的神经病理性疼痛的一线治疗药物。通常起始剂量100～300mg每晚睡前服用，每3天可以加量，可在1～2周完成滴定，最大剂量可达3 600mg。加巴贲丁不会引起其他抗癫药物所致的认知障碍，不良反应主要是嗜睡和头晕，这些不良反应常常是可以耐受的。对大多数患者而言，嗜睡往往是其使用的限制因素。但是，较差的口服生物利用度和非线性药代动力学可能限制加巴贲丁的临床使用，这些因素会延长药物的滴定时间。

卡马西平属于另外一种钠离子通道阻滞剂类的抗惊厥药，同样作为一种老药，其对神经病理性疼痛也非常有效，早已被FDA批准用于三叉神经痛的治疗。但是其用于癌症患者有限，主要是因为其显著的不良反应。使用这种药物可能引发嗜睡、头晕、共济失调的不良反应；其他一些严重的不良反应包括皮疹、白细胞减少和肝脏毒性。

2.三环类抗抑郁药 抗抑郁药已经成为治疗癌症患者中枢性或外周神经损伤所致的神经病理性疼痛的重要措施。抗抑郁药主要通过抑制疼痛通路脊髓下传发挥镇痛作用，并能通过缓解焦虑、抑郁和失眠而增强镇痛效果。有些抗抑郁药物还可以增强阿片药物的镇痛效果，减少阿片药物的使用量。

传统的三环类抗抑郁药，无论是三胺类的阿米替林、丙咪嗪、多虑平、氯米帕明，还是二胺类的去甲替林、地昔帕明都具有止痛作用。但是三环类抗抑郁药可导致严重心脏毒性、直立性低血压、眼内压增高、意识混淆，因此有严重心脏疾病、立位晕厥、青光眼病史、认知障碍的患者应慎用或禁用三环类抗抑郁药物治疗。其他不良反应包括镇静和抗胆碱能作用（口干、便秘以及尿潴留）。二胺类的三环类抗抑郁药具有较少的抗胆碱能作用，因此较三胺类有更好的耐受性。药物的疗效往往在给予有效剂量的三环类抗抑郁药1周后。阿米替林、去甲替林、地昔帕明均可以起始剂量为25mg／d，睡前服用，也可以在4周以上的时间内逐渐爬坡剂量到200mg／d（40岁以上患者起始剂量应该减半）。停用该类药物时应注意逐渐减量以防止撤药综合征的发生。

3.皮质类固醇类药物 皮质类固醇类药物一直是癌症疼痛治疗的重要组成部分，其主要通过阻断花生四烯酸代谢途径中的磷脂酶A2以及通过抑制水肿周围的疼痛感受器、减少假突触的神经递质释放等发挥止痛作用。此外，皮质类固醇类药物还可以对癌症患者起到促进食欲，防治恶心、呕吐的作用。

皮质类固醇类药物对多种癌症疼痛症状缓解有效，尤其是肿瘤骨转移引起的骨痛、神经压迫或浸润性疼痛、颅内压增高引起的头痛、关节痛以及空腔脏器梗阻性疼痛、实质脏器包膜扩张性疼痛等。另外，对肿瘤转移引起的脊髓压迫症状也有缓解作用。临床上使用类固醇激素有大剂量和小剂量两种策略，通常脊髓压迫或阿片类不能缓解的急性重度疼痛可以使用大剂量激素（如地塞米松最高可达100mg／d），小剂量（如地塞米松2～4mg，1～2次／d）可用于晚期患者，即使阿片止痛效果良好也可以同时使用，有增加食欲、缓解不适症状、改善生活质量的作用。临床可以长期小剂量使用，但需注意消化道溃疡、出血等不良反应，一般在使用时酌加奥美拉唑等制酸与胃黏膜保护剂。

在所有药物止痛治疗期间，应当在病历中记录疼痛评分变化及药物的不良反应，以确保患者的癌症疼痛能安全、有效、持续地缓解。

4.双膦酸盐类药物 双膦酸盐类药物适用于骨转移的患者，对骨质破坏，尤其是溶骨性骨质破坏有一定的修复功能，也能起到止痛效果。临床上更适合于一些高钙血症的患者。

八、晚期癌症姑息治疗的基本药物

为了合理利用有限的卫生资源，实现人人享有初级卫生保健的国家公共卫生政策战略目标。WHO委托美国国际生命末期与姑息关怀学会（IAHPC）制定姑息关怀基本药品目录。

癌症姑息关怀基本药品主要是用于缓解晚期疾病及生命末期癌症患者的症状。严重干扰晚期及生命末期癌症患者生活质量及威胁生命的症状有21种，包括轻至中度疼痛、中至重度疼痛、骨痛、神经病理性疼痛、内脏痛、呼吸困难、乏力、终末期呼吸道过量分泌（喉鸣／临终悲鸣）、焦虑、口干、抑郁、呃逆、谵妄、厌食－恶病质综合征、失眠、便秘、终末期激越性躁动不安、腹泻、出汗、恶心、呕吐。已列入的IAHPC姑息医学基本药物共33种，主要用于控制上述21种症状（表7－8）。

九、社区居家姑息治疗的基本药物

根据我国的医药卫生现状和经济基础、社区居家姑息关怀服务的需求，以及实际工作经验筛选出来的一批基本药物，可供《社区居家姑息关怀的常用药品目标》参考（表7－9）。该目录按照WHO癌症疼痛三级镇痛阶梯疗法的规范用药，将主要的药分成3类：阿片类药物、非阿片类药物和辅助类药物，每种类型的药物又包括了若干种相关的药物以及剂型供不同地区和不同的个体化治疗选择用药。

十、非药物治疗

用于癌症疼痛治疗的非药物治疗方法主要有：介入治疗、针灸、经皮穴位电刺激等物理治疗，认知－行为训练，社会心理支持治疗等。适当应用非药物疗法，可作为药物止痛治疗的有益补充，与止痛药物治疗联用，可增加止痛治疗的效果。

1.射频消融 射频消融术是通过特定穿刺导针精确输出超高频电波，使局部组织产生高温，起到热凝固或使病变组织消融萎缩作用。用于疼痛治疗的射频仪器专门设置有神经刺激功能，可发现和准确定位感觉神经和运动神经，用射频电流阻断疼痛信号向上位神经传导，破坏疼痛传导通路，使之无法传入大脑，不能产生疼痛感觉和体验，从而达到控制疼痛的目的。这种物理性神经热凝技术能极好地控制热凝灶的温度及范围，治疗后能减轻或消除疼痛而保持本体感觉、触觉和运动功能。与现有的其他神经破坏技术相比，射频技术的主要优点是可获得定量和可预测的神经热凝灶。

射频镇痛治疗技术覆盖了从肌筋膜、末梢神经瘤、外周神经卡压症、神经根或神经干、椎间盘、交感神经节、体内肿瘤、脊髓后角、卵圆孔到脑垂体等各层面与疼痛有关的组织。射频消融术符合微创治疗的现代医疗模式，迎合绝大部分患者不愿意或不能开刀手术的需求。射频消融技术治疗时间短，术后较常规手术恢复快，疗效肯定，有望成为疼痛治疗的一个特有的有力工具，是疼痛科常用的治疗手段。

2.物理治疗 除了放疗外，经皮神经电刺激疗法（TENS）、介入治疗和神经损毁术都属于局部物理治疗，对于缓解癌症疼痛临床效果肯定。放疗作为恶性肿瘤的重要治疗手段之一，能够在有效控制癌症疼痛、改善生活质量方面起到积极作用。其对癌症疼痛的控制体现在两方面：①对肿瘤的治疗以根治为目的，使疼痛得到缓解；②以控制疼痛为目的的姑息治疗，旨在缓解疼痛。物理止痛法是通过刺激疼痛周围皮肤或相对应的健侧达到止痛目的，刺激方法可采用按摩、涂清凉止痛药等；也可以通过冷冻或热疗的方式，采用各种温度的温敷，阻断疼痛信息向大脑的传递，如用水袋或冷湿毛巾做冷湿敷，或用65℃热水袋放在温毛巾上做热敷，每次20min。此外，物理职业治疗师可以帮助患者使用辅助器，以减少肌阵挛等某种特殊形态引起的疼痛。

3.神经阻滞疗法 多数癌症疼痛患者经三阶梯治疗原则（口服镇痛药物为主）治疗后，疼痛缓解率提高。但是部分癌症疼痛患者在应用三阶梯药物治疗方案后仍有剧烈疼痛，或因不能进食，或有药物禁忌，或不能耐受镇痛药不良反应等原因，无法充分接受三阶梯方案的治疗，称为顽固性癌症疼痛或难治性癌症疼痛，这类患者可能需要毁坏伤害感觉通路的一部分来控制疼痛，成为神经毁损性阻滞术的适应人群。神经毁损性阻滞要求必须有一条合适的、容易找到并与疼痛有明确关系的传入神经，该项治疗为控制部分慢性癌症疼痛提供了一条比较好的途径。

常用的神经阻滞治疗方法有周围神经毁损、蛛网膜下隙神经阻滞、硬膜外腔神经阻滞和腹腔神经丛阻滞。最常见的是腹部神经丛阻滞，常见于胰腺肿瘤以及肋间神经阻滞，用于治疗由于肋骨受累造成的神经病理性疼痛。根据用药不同，又分为非永久性神经阻滞、永久性神经阻滞和连续性神经阻滞3种。

（1）非永久性神经阻滞：0.25％丁哌卡因或罗哌卡因。用法：根据不同神经类型给予不同的剂量。

（2）永久性神经阻滞：无水乙醇、酚甘油。①无水乙醇：外周神经和硬膜外腔各不相同。②酚甘油：外周神经与硬膜外腔也不尽相同。③连续性脊神经阻滞。方法：脊髓神经电刺激、植入式脊髓镇痛泵。

4.心理治疗 痛觉本身不是情绪状态所引起的，但与情绪状态紧密伴随。在消极的心理状态下，往往痛觉较重，疼痛反应强烈。癌症患者常常表现为痛阈低，而痛觉的持续性和顽固性又加重了心理反应，增加了心理紧张，出现失眠、厌食、消瘦等临床反应。因此，伴有疼痛的癌症患者都需要精神支持和心理治疗，心理治疗在癌症疼痛治疗中占有重要的位置，不可或缺。心理疗法能够调动患者体内的代谢功能，增加抗病能力，抑制病情发展，减轻或消除身心症状。常用的心理治疗方法有暗示疗法、催眠疗法、意念疗法、放松疗法、认知疗法、支持疗法、集体疗法、家庭疗法、生物反馈疗法等。癌症疼痛患者的总疼痛是患者身体与心理社会因素的总和，故在治疗癌症疼痛患者身体疼痛之前或同时，必须帮助患者解决心理社会问题，才能取得良好的效果。心理治疗结合有效的治疗癌症疼痛的手段，对于真正改善癌症患者的生活质量很有帮助。如我国的气功疗法就是一种极好的综合心理治疗方法。

疼痛经常是所有病痛和不幸经历的一部分，这时仅仅应用药物治疗常不能有效地控制疼痛。譬如，对抑郁患者进行心理咨询和治疗，找出经济和社会方面的问题，更重要的是要找到患者精神上的痛苦所在，这有助于理解患者身体疼痛的主诉。社会问题的解决是心因性疼痛治疗的有效措施。

5.针灸 中医对疼痛的认识，几千年来都遵循“不通则痛”的传统理论。而癌症疼痛多由气机失调、瘀血阻滞、痰凝积结、湿邪内阻、毒火结聚、虚衰失调等引起经络不通所致。针灸正是通过其通经络、调气血的功能发挥止痛作用。现代研究证明，针灸具有提高机体痛阈、激活脑啡肽神经元、抑制神经元对损伤刺激的兴奋性、调节脊髓传导疼痛途径、加强防御免疫机制的作用，从而达到镇痛作用。对于肿瘤直接浸润引起的疼痛，肿瘤发展压迫神经而发生的疼痛、剧痛，以及肿瘤迅速增大而引起的牵引痛和长期卧床与衰弱引起的疼痛，针灸均有较好的止痛作用。针灸治疗主要包括针刺疗法、电针疗法、穴位注射疗法、蜂针结合针灸疗法以及现代技术与针灸传统理论相结合疗法（如针刺样低频经皮电刺激疗法、音乐节律经皮电刺激）等。针灸治疗癌症疼痛以其迅速、疗效可靠、无成瘾性、应用方便等显示了独特的优势，且疗效亦得到临床行之有效的验证。除针灸止痛禁忌证的患者外，辅助针灸治疗是中西医结合疼痛治疗的可行性手段，为国内外学者日益重视。

十一、癌症疼痛的综合治疗

癌症疼痛治疗除了三阶梯镇痛药、中医药的应用以及非药物治疗方式外，还应注意癌症的综合治疗，以取得事半功倍的治疗效果。

1.肿瘤的姑息性化疗 肿瘤的姑息性化疗通俗地讲是用化学药物来治疗不能治愈的肿瘤。实际上，这种化疗方法常被运用于减轻患者由于肿瘤在发展的过程中因肿瘤直接或间接引起的症状或体征，提高患者舒适程度来改善其生活质量。近年来化学药物的不断出现和开拓，尤其是生物治疗和靶向药物的探索，一些晚期患者也能运用这些药物进行姑息性治疗而起到控制肿瘤发展、减轻症状的疗效。譬如，躯体痛、内脏痛因软组织、血管、胸腹膜、骨侵犯及肿瘤迅速增大所致包膜紧张从而产生的牵拉、紧压、膨胀等疼痛，可能因姑息性化疗而使病灶退缩，疼痛获得缓解，镇痛药物也可因此而减量或者停止使用。例如胰腺癌的吉西他滨治疗和淋巴瘤的激素治疗可以减轻晚期患者的疼痛等。甲羟孕酮、甲地孕酮对ER（＋）、PR（＋）乳腺癌的泛发灶和转移灶有效，对其骨转移也有较好的止痛疗效和部分骨修复作用。脑转移瘤颅内压增高应用甘露醇脱水，地塞米松、泼尼松龙也是常规应用药物。

2.肿瘤姑息性放疗 肿瘤姑息性放疗又称减症性放疗，是肿瘤放疗学的一个重要组成部分。尤其对于一些晚期的肿瘤患者，由于局部肿瘤生长突出，症状明显，如肿瘤造成的压迫、梗阻、出血、坏死等，只要条件许可，可采用快速短疗程稍低总剂量的放射技术，尽快减少局部肿瘤负荷，控制病灶发展，缓解症状，减轻痛苦。如对肿瘤骨转移的疼痛治疗，放疗（内放疗或外放疗）可以有效地控制溶骨性破坏，减少疼痛。通常对于转移性骨肿瘤放疗效果突出，对于单个转移灶尤其明显，对于多个转移灶可考虑同位素放疗，对于椎体破坏患者可以防止截瘫。高达80％的骨转移患者可以通过单次或分次放疗使疼痛缓解。腹盆腔内的肿瘤或转移病灶往往可经放疗而使疼痛缓解，甚至比镇痛药物更为明显。

3.肿瘤的姑息性手术治疗 肿瘤的姑息性手术治疗是临床肿瘤学中常用的治疗方法。所谓姑息性手术是指已经无法彻底清除全部肿瘤且无治愈可能的情况下采取的手术以减轻患者痛苦，提供患者有益的帮助。如切除威胁生命器官功能的肿瘤、缓解难以忍受的症状、防止严重的并发症或症状的发生（梗阻、出血、穿孔）。骨肉瘤行截肢术，胃肠道肿瘤所致梗阻行手术改道术，脊椎骨转移行手术、减压术和椎骨融合术，均可使疼痛得到控制，为镇痛药的作用所不及。

4.其他 对一些晚期肿瘤进行姑息性射频、消融、热疗、超声聚焦等治疗，有时也可以起到一定的镇痛效果。此外，骨转移选择性地采用“骨水泥”治疗是目前抗肿瘤止痛较常用的手段之一。