团队合作
14．癌症研究的未来是光明的
癌症研究正进入技术化的革命时代，分子诊断、个体化用药、适形放疗、分子靶向治疗将会大大提高患者的生存质量。
——Karol Sikora
毫无疑问，癌症至今仍是一种骇人听闻的疾病，它是引起85岁以下人群死亡的主要原因之一。本书已对癌症诊治的进展作了介绍，但是要真正攻克癌症仍有很长一段路要走。
尽管对癌症的控制已取得很好的成绩，但我们并不满足。相反应加大投入，付出更多的汗水。攻克癌症的明确方向就是把以前成功的经验推广。在肺癌发病率高居不下的东方，例如中国，应采取有效的禁烟措施。在发展中国家应启动筛检和预防接种项目。Machlin和他的同事在国际抗癌联盟（2009）的报告中指出，北欧、西欧、美国、澳大利亚、新西兰，他们有三分之二的国民做过癌症筛检。而这个数字在非洲和亚洲，还不到五分之一。由此导致的结果是，亚洲人和非洲人确诊时往往已是晚期癌症，这大概就可以解释为什么亚洲人和非洲人对于癌症治疗的结果并不乐观。发展和传播早期筛检手段不仅可以早期诊断癌症，更可以在开展筛检的地区点燃新的希望，因为筛检可以提高防癌意识，由此带来生活方式的改变具有重要的意义，在发达地区可以控制肥胖和改变嗜酒恶习。未来的基因检测技术可以对于每个个体实施个体化的预防建议。
2010年，一篇来自David Hemenway的文章指出，政府在公共卫生方面的投入严重不足。公共卫生服务涉及疾病的预防、早期诊断，对于降低癌症死亡率至关重要。Hemenway认为公共卫生服务需要有前瞻性的眼光，因为在短期无法获得可观的效果，所以往往不被那些急功近利的政府官员所重视。公共卫生不像临床医学那样，实施的对象是个体，它针对的是整个人群，所以其实施结果需要统计学处理，公共卫生决策者也无法在初期得到结果。由此可见，公共卫生政策面临着许多负面影响，需要长期持之以恒的投入。
费用将是未来癌症的一大挑战。英国的Karol Sikora医生是世界卫生组织的肿瘤专家，他总结说：癌症未来的治疗将变得越来越贵。肿瘤药物的费用－效益问题一直是两难的话题。英国国家健康服务咨询机构不建议对转移性结肠癌患者使用贝伐单抗，部分原因是该药花费太大。到2020年癌症将占发展中国家疾病负担的70%，财政预算不是一个容易解决的问题。2008年英国人均医疗费用约为3000美元，而肯尼亚仅为8．30美元。一些医药公司对低收入国家提供免费药物，为解决这类问题作出了积极的贡献。诺华公司提供的伊马替尼全球病人辅助项目遍及全球80多个国家，此项目通过收集已治疗患者的反馈信息来进一步加深对药物的认识，重新制订新的治疗计划，使全人类受益。低收入国家的癌症诊治推进需要多机构的协同努力。
对癌症认识的新概念
1．药物联合治疗
在2009年克利夫兰市临床医疗创新峰会上，美国国家癌症研究所癌症治疗诊断负责人James Doroshow 总结了过去5年的成果，并展望了未来5年的新方向。联合靶向治疗被他列为在未来几年最具有发展潜力的方向之一。多药联合治疗常常获得很好的疗效。以多发骨髓瘤为例，来那度胺、硼替佐米、地塞米松的联合用药比单药的疗效有显著提高。因为多种药物作用于同一靶点可提高抑制作用（例如两种不同药物同时作用于同一血管生长因子受体），或者药物作用于同一通路的不同靶点（如表皮生长因子受体和MAPK 通路），或者平行通路的多个靶点（如药物作用于血管生长因子和表皮生长因子受体）。Zalicus公司是一家位于马赛诸萨州剑桥地区的生物医药公司，他们通过运用机器人实验系统来合成数以万计的化合物，试图找出一种具有多个生物活性位点的药物，使其比单一位点药物更为有效。Zalicus 公司肿瘤部门负责人Richard Rickles和他的同事们报道了一个新合成药物，可以直接作用于淋巴瘤和骨髓瘤细胞的两条通路（直接抑制生长和诱导细胞凋亡），这意味着新的联合药物具有潜在临床价值。
2．干细胞疗法
在Doroshow 的计划中，干细胞疗法又是肿瘤药物发展的新趋势。这里包含两个截然不同的概念。一是通过干细胞来重建被癌症破坏的组织，又称为再生医学。另一个则是研发以肿瘤干细胞为靶点的药物。
在过去的10年中，干细胞被广泛宣传，引发了大众的关注。但很少有人知道人体是如何从单个细胞——受精卵发展而来的。从单个卵细胞分化成成百上千个不同种类的细胞，组成一个完整的个体。在整个过程中胚胎干细胞犹如魔术般神奇变化。例如在分化的过程中，不同类型的细胞组成了各种组织、器官、结构。此外，不仅胚胎中有干细胞，成人体内也存在干细胞，在人的一生中它会帮助组织再生。例如皮肤中的干细胞，它可以持续再生来替代死亡细胞。而另外一些干细胞需要依靠生理调节，如怀孕时乳腺干细胞受激素调节，使乳房增大一倍；毛囊干细胞在创伤时发生增殖，起到修复作用。干细胞的特征除了形成更多的干细胞、自我修复外，还可以分化为其他不同种类的特异细胞。比如造血干细胞除了形成造血干细胞外，还可形成白细胞、红细胞这样的特异性细胞。不过成人造血干细胞不能像胚胎干细胞那样形成其他所有类型的细胞，因此也限制了他们的应用。除了这两类干细胞外，还可以在实验室内用来自于成人的细胞培养与胚胎干细胞相似的多能干细胞。在过去的10年里，科学家已经了解和建立了干细胞特异化的方法，并且试图运用到临床治疗中。
用干细胞来替代癌症损伤组织，听起来不可思议，但事实上在白血病患者治疗中已经实施几十年了。白血病患者骨髓受放疗照射后白细胞被全部杀灭，通过骨髓配对，将捐献者的骨髓移植到患者体内，重建血液系统，这就是一种干细胞疗法。2008年，Macchiarini等人甚至成功地进行了气管移植。整个移植过程涉及从尸体上摘取捐献器官（在除去捐献者白细胞和抗原后），在实验室将患者的干细胞直接种植在捐献器官上，最后通过手术替换患者的患病气管。病人也不需要使用免疫抑制药物，在不到4个月的时间里，将获得一个有功能的气管。此过程已经被Macchiarini和他的同事们分别在31岁和19岁恶性肿瘤不适宜标准治疗的女性患者身上重复，并取得较好疗效。生物人工器官是用干细胞与人工支架制成，用来治疗癌症造成的组织损伤，例如肝功能衰竭。干细胞疗法一定会在癌症治疗方面作出巨大贡献。(https://www.daowen.com)
1990年加拿大科学家John Dick首先提出一个假说，指出肿瘤的起始与发展是源自少量干细胞样的细胞。这些干细胞样细胞称为肿瘤干细胞，首次在白血病中发现，在其他实体肿瘤中也被找到。肿瘤干细胞被证实与放化疗耐药性相关，这也可以解释为什么许多肿瘤在治疗后复发。过去我们常常依据肿瘤缩小了多少来推断药物的有效性。如果一种药物能杀灭大部分肿瘤细胞，但若不能杀灭引发癌症的肿瘤干细胞的话，就可能导致肿瘤复发。未来抗肿瘤药物的发展着重于对肿瘤干细胞的治疗，这样可能防止肿瘤复发和治愈远处的转移。多条分子信号通路如Wnt、Hedghog、Notch在干细胞的再生过程中起至关重要的作用，同时对肿瘤干细胞也同样重要。2009年，Von Hoff等人对阻断这些通路的药物进行临床试验并取得了一些效果。研究正在不断深入，包括培养大量的肿瘤干细胞，设计特异针对肿瘤干细胞的靶向药物。
癌症病人与生育
在过去，年轻的女性肿瘤患者通常为了生存而放弃生育。随着新的生殖技术的到来，这一切正悄然改变。2010年6月，一名患者通过在治疗前冷冻部分卵巢正常组织，随后再接受冷冻组织移植的方式成功分娩了一个健康的男孩。这位患者在19岁时被诊断为霍奇金淋巴瘤，在治疗之前冷冻了她的卵巢组织，此后的13年里肿瘤多次复发转移，经过多轮的化疗、放疗和两次骨髓移植，造成患者失去了生育能力。当时，由圣路易斯生殖中心的Silber医生和他的同事们成功完成卵巢组织移植治疗，如今已成为一项成熟的技术。卵细胞位于卵巢周边部位，一个小时的手术就能把卵巢组织取下来进行冷冻储存，以供将来使用。与皮肤移植相似，冷冻卵巢组织可以重新缝合于卵巢表面，卵巢的功能可以恢复和往常一样，月经也将恢复原状，女性患者将不需要服用其他药物来妊娠。在2010年英国皇家医学会创新峰会上，Silber医生讲述了这位31岁癌症幸存患者令人惊讶的表述。她说：“我感到我患了癌症反而更加幸运，我的一些女性朋友在她们30几岁的时候都会担心她们的生物钟——走向衰老，但是我仍然拥有一个19岁的卵巢，我比她们更容易受孕。”
这个方法最早用于一对同卵双胞胎的姐妹，其中一人失去了生育能力。同卵双胞胎是胚胎早期一个胚胎分裂为两个的缘故。如果胚胎分裂发生的太晚，卵细胞只存在于其中一个个体当中，另一个缺失。Silber医生就是通过这种方法帮助癌症患者获得生育机会。
新技术改变了治疗癌症的方法
新的技术在生活的各个方面改变着我们的处事方式，同时也持续推进治疗癌症的进程。用“癌症”作为关键字在Gibson Index数据库搜索英国科技公司，可获得250多个结果。从这些公司的信息当中可获知他们所涉猎范围，包括软件应用、影像、发现新致癌物、诊断、病人处理、药物筛查。其中较为有特色的是Ambicare Health公司。他们发展了一项称为Ambulight光动力疗法（PDT）的新技术，它是应用发光贴膏（感光性药物）来治疗非黑色素瘤类的皮肤癌，并取得一些治疗经验。光动力疗法是某些皮肤癌除手术以外较好的治疗选择。和常规的光动力治疗相比，Ambulight PDT 仪器一旦被专业健康机构认定，可以将其从医院独立出来，这样的话就可以减少住院费用，甚至可以让患者在家中使用。这个医疗设备已经于2009年下半年在欧洲开始使用。
手术是癌症治疗的主要手段，在过去的一段时间里其精确度已经有大大提高。另外，如果不适合手术，则可选择一种称为介入放疗的新放射手段。它通过B 超、CT、磁共振等影像手段将一些小的放射源放入病灶周围。许多人已经知道血管成形术，这是一种新的介入手段，用于治疗心血管疾病。对于癌症来说，射频消融和高功率聚焦超声是介入放疗的主要手段。高功率聚焦超声已用于前列腺癌的治疗，最近有一位88岁不适宜手术的结肠癌患者的治疗报道。超声探头深入结肠中，它的作用原理与放大镜相似。热疗可将靶组织加热到80～90摄氏度，由此杀伤肿瘤细胞。这种方法可以立即提高患者的生活质量。由Accuray公司制造的射频刀是采用高频波来消融肿瘤组织，可以取代普通手术治疗。此过程可以通过放射外科或者使用即时影像技术来引导机器人系统。在肺癌和前列腺癌的治疗中已取得可喜的结果，但是长期效果仍需时间来评估。新的影像检查技术的发展，例如，西门子3T磁共振系统（图22），可以让我们更清楚地看见肿瘤。此外，分子功能影像技术可以了解组织功能和测定分子通路，在今后的癌症处理当中将起更大的作用。
图22 西门子3T磁共振系统成像
注：箭头为肿瘤的影像。
纳米技术作为药物输送的新方法，可以将药物更快地输送到靶细胞。这些药物更小，其直径1～1000纳米（1000纳米＝0．001毫米），只有细胞中的一个结构大小。这类靶向药物对癌症细胞的杀伤作用犹如战场上的导弹一样。正如McCarron和Faheem 所述，化疗药物的今天是“地毯式的炸弹”，而明天则是“精确导弹”（P．A．McCarron和A．M．Faheem，2010）。其设计的方法是将靶向药物放入袋中，外面贴上分子标签，于是将药物直接输送到肿瘤细胞。在许多情况下，这些标签犹如第五章所提到的钥匙和锁的模式，药物通过标签可以直接作用于靶向分子。例如转铁蛋白就是一种分子标签，被用作寻找在转移肿瘤和耐药细胞上表达的转铁蛋白受体。纳米微粒也可用带有磁性的氧化铁来构造，这些微粒就可在磁场中磁化，即可在磁共振中显示。纳米技术也将被用作生物分子探测器来测试许多生化分子（即生物标记），因此可提高诊断水平和进行治疗监测。一种称为纳米支架的设计类似于钢琴键，当其与生物标记结合时犹如敲击键盘。这些结合可通过激光控制，有望替代生物活检。
团队合作
在肿瘤的治疗过程中需要团队合作，因为医药和临床的管理涉及许多学科的专业知识。我们已着手建立极具创造力的强大团队。团队不仅要跨越不同学术领域，而且需要与生物及医药公司合作。超越国界的国际团队在不同的医药中心分享最先进的讯息。同时，病患也成为这个团队的组成部分。制药巨头本身就是一个巨大的团队，是将基础科研成果推广到其他领域的纽带。他们是新型肿瘤靶向药物的生产者，如基因技术公司的贝伐单抗、诺华的伊马替尼、阿斯特拉捷利康的吉非替尼、拜耳的索拉菲尼、辉瑞的拉帕替尼、葛兰素史克的拉帕替尼。团队合作的明显好处是能够加快研究进程并给予病人更好的治疗。