第2节 脊柱神经母细胞瘤
神经母细胞瘤（neuroblastoma）系起源于未分化的交感神经元细胞的恶性肿瘤，属小圆细胞高度恶性肿瘤，是最常见的儿童实体肿瘤之一，其年发病率为1/10万左右，仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤。发病年龄一般在7岁以前，中位年龄19个月，2岁左右是发病的高峰年龄，其发病率占儿童实体瘤的8%～10%、新生儿恶性肿瘤的50%，男、女发病比例为1.3 ∶ 1。其发病部位为：腹部（65%）、纵隔（15%）、盆腔（5%）等，主要起源于肾上腺髓质和腹膜等结构，发生于脊柱的神经母细胞瘤绝大部分是其他部位转移而来，是唯一较早引起广泛骨转移的肿瘤。
神经母细胞瘤的确切病因尚不清楚，可能与遗传因素和环境因素有关，曾有报道兄弟间及连续两代同患神经母细胞瘤；也观察到某些疾病患者，如神经纤维瘤病、Hirschsprung病及Beckwith-Wiedemann综合征等，易发生神经母细胞瘤。研究表明，18%～20%的患者出现N-MYC扩增且预后欠佳，17号染色体的长臂（17q）的非平衡扩增发生率约50%，25%～35%原发神经母细胞瘤可见1号染色体的短臂缺失，35%～45%则出现11q等位缺失。神经营养因子受体表达异常可能对神经母细胞瘤的发生有一定影响，但其具体机制尚不清楚。
一、 临床表现
临床表现和体征按肿瘤的原发位置、是否转移及转移的部位。全身症状常表现为不明原因的发热、面色苍白、食欲下降、全身不适和疼痛等。
腹部是最常见的原发部位，可出现腹痛、腹胀及腹部包块，肿块常呈结节状或圆球形，质韧而固定，迅速增长而超过中线，但很少出现肠梗阻、肠穿孔等急腹症。原发于胸部者多位于后纵隔，当肿瘤增大时可影响肺扩张而引起咳嗽、呼吸困难、吞咽困难、继发呼吸道感染等。位于盆腔的肿瘤可引起便秘、尿潴留，颈部神经母细胞瘤可引起Horner综合征等。
肿瘤脊柱转移患者的临床表现根据转移的部位而有所不同，疼痛是其主要症状，最初为局部持续性钝痛，以后逐渐加重，夜间痛的特征明显。当脊柱旁肿瘤扩展到椎间孔、椎管内时，可引起相应的脊髓、神经根压迫相关症状。该病发展比较迅速，从发病到就诊仅3个月左右的病史，就诊时患者往往已经出现不同程度的脊髓、马尾神经以及神经根受累表现。查体可以发现肿瘤累及的椎节出现深压痛或棘突叩击痛，脊柱侧弯或后凸畸形的情况往往是在肿瘤相当晚期的表现。
除在脊柱区外，神经母细胞瘤可转移至颅骨、肋骨、长骨及骨盆等部位，而在这些部位呈现出各自不同的表现。由于神经母细胞瘤的转移发生较早，其主要通过淋巴转移和血流转移等方式，患者就诊时往往是以转移灶而就诊的。
二、 影像学特征
1. X线检查 约60%肿瘤内可有沙粒状钙化灶，颅骨、椎骨、长骨、骨盆、肋骨可有溶骨性骨破坏区。常有椎管扩大、椎弓根间距加宽、椎管内钙化影、脊椎侧弯、椎旁软组织包块阴影。静脉肾盂造影，同侧肾及输尿管有压迫移位。
2. MRI检查 肿瘤实质的部分在T1加权像脊髓梭形增粗、呈等信号改变，中央管可扩大，病灶与肿瘤分界不清，个别肿瘤出现坏死、钙化（参见图31-3A）。在T2加权像病变信号稍增高。增强以后（常用Ga-DTPA）可见肿瘤不同程度的强化。发生于椎管内的肿瘤向胸腔或腹腔内呈哑铃状生长，尤以腹部无痛性肿物是初期的临床表现。
3. ECT检查 同位素扫描是发现神经母细胞瘤原发及转移肿瘤的重要手段，在肿瘤所在部位放射性核素相对集中，呈现出高放射线影像。
三、 实验室检查
1. 血象 晚期患儿常有中度贫血，广泛转移可有血小板减少。
2. 骨髓 有骨髓转移的患儿，骨髓内可见菊花团样或圆形细胞样肿瘤细胞。
3. B超 明确肿瘤部位、大小、与周围组织和重要大血管的关系，有无腹腔淋巴结转移。
4. 儿茶酚胺检查 由于神经母细胞瘤为分泌型肿瘤，具有合成、分泌和排泄儿茶酚胺的能力，在65%的患者尿、血中香草扁桃酸（VMA）及高香草酸（HVA）的含量增高，呈阳性反应。
5. 酶免疫组化 约88%的患者神经元特异性烯醇化酶（NSE）含量增高，碱性磷酸酶（AKP）可以增高。
四、 病理
（一） 病理改变
1. 大体检查 肉眼观察，肿瘤质地较软，类似于脑组织，脆弱而极易破裂，有许多出血、坏死和液化区，色泽灰紫，甚至呈假囊状。早期肿瘤尚规则，随后发展为多结节，虽有包膜，但极其菲薄。晚期多已突出包膜，无明显界限，浸润邻近淋巴结、结缔组织间隙及大血管等。肿瘤有通过椎间孔伸展到椎管的倾向，形成哑铃状，也可伸延到肋间隙和腹膜后肌群。切除肿瘤时可带有砂砾声，是肿瘤内组织坏死钙化之故。
2. 光学显微镜检查 神经母细胞瘤由密集成巢或小叶的未分化原始细胞组成，这些细胞胞质极少，核小而圆，染色较深，呈黑色，颇像淋巴细胞。肿瘤细胞并不完全一致，可见到或多或少分化较好的细胞。肿瘤细胞群和神经纤维包绕可呈现玫瑰花样改变，常认为是本肿瘤的典型病理，但实际上并非在所有肿瘤中都见到，较常见的是神经纤维在细胞巢之间形成神经纤维网。核分裂数目变化较大，但一般并非很多。胞质内不含PAS阳性糖原颗粒。继发性出血、坏死和钙沉积颇为多见（图31-2）。
图31-2 脊柱神经母细胞瘤光镜下病理（HE染色，400×）
3. 电子显微镜检查 可见含有纵行排列微血管的外围齿状突起，其内有电子致密核心的小圆颗粒，有包膜，此即细胞质内聚集的儿茶酚胺分泌颗粒。颗粒的数量随细胞分化的成熟程度而依次递增，颗粒数量多者预后较好。
（二） 病理分类
（1） 根据肿瘤大小、形态、胞质内容物及神经纤维的分化程度，可将神经母细胞瘤分为：未分化型、低分化型、分化型及神经节细胞型。
（2） 根据神经母细胞瘤细胞的成熟程度，组织病理学分为4级（表31-3），未分化细胞越多，预后 越差。
表31—3 根据神经母细胞瘤细胞成熟程度分级
五、 分期
神经母细胞瘤的分期主要有两种方法：Evans（1971）分期法（表31-4）和国际分期法（表31-5）。
表31—4 Evans的分期方法
表31—5 国际（INSS）分期方法
六、 诊断和鉴别诊断
脊柱神经母细胞瘤的诊断需要依靠病史、体征及各种辅助检查，其中患者的年龄及尿VMA呈阳性反应是重要的诊断信息，最终确诊需要根据病理检查，肿瘤组织中发现神经分泌颗粒是诊断神经母细胞瘤的特征之一。骨破坏、骨髓有转移肿瘤等有助于明确诊断。该肿瘤特有存在的特异性肿瘤标记物，对其诊断、疗效及预后的判断具有指导价值。如VMA、HVA均升高，确诊率在90%以上。
由于神经母细胞瘤常有多样化的临床症状，常与全身多系统疾病混淆，容易漏诊，误诊，贻误治疗而影响愈后，临床上需与下列疾病作鉴别诊断。
1. 脊柱区肿物 需与脊柱软骨肉瘤、骨肉瘤、Ewing肉瘤、原始神经外胚层瘤等鉴别。
2. 腹部肿物 如畸胎瘤、肾胚胎瘤、肾积水、肾上腺皮质癌等，需作静脉肾盂造影、B超、CT、VMA、AFP及尿17-羟类固醇和尿17-酮类固醇 检查。
3. 颈部肿物 需与霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、横纹肌肉瘤、淋巴嗜酸性肉芽肿及淋巴结核等区别，必要时作活检。
4. 胸腔肿物 需与恶性淋巴瘤鉴别。
5. 盆腔肿物 需与畸胎瘤、胚胎瘤、横纹肌肉瘤鉴别。
七、 治疗
由于脊柱神经母细胞瘤绝大部分为转移性肿瘤，因此，对该病的治疗包括：原发病灶和脊柱肿瘤治疗。其治疗措施上包括：手术、放疗和化疗等。
（一） 手术治疗
与大部分其他肿瘤治疗一样，手术治疗是主要和首选的治疗措施，彻底的手术切除是获得良好预后的基础。由于肿瘤对周围组织侵犯界限通常不清晰，故应尽可能完全切除。脊柱术后稳定性重建策略上，如年龄在5岁以上，可以采用植骨内固定，由于儿童年龄较小，处于发育阶段，缺损区填充物以异体骨为佳，钛网及骨水泥尽可能避免使用（图31-3）。
图31-3 C2椎体及附件神经母细胞瘤（12岁女性患者）
A. MRI矢状面示C2椎体及附件占位，向前挤压咽后壁，向后突入椎管，T1加权呈混杂等信号；B. X线侧位片示C2椎体及附件神经母细胞瘤全椎节切除植骨Cervifix枕颈内固定重建术后
（二） 化学治疗(https://www.daowen.com)
由于脊柱神经母细胞瘤的恶性度很高，通常采用延期手术治疗的方案，即术前通过化疗使肿瘤（原发部位及脊椎）缩小，为完整切除肿瘤创造条件，同时可以有效地杀灭循环血液中肿瘤细胞的微小转移灶，减少肿瘤细胞的术中远处转移。常用的化疗药物有烷化剂、蒽环类、铂类等，现发现喜树碱类药物托泊替康对复发患者有效。
神经母细胞瘤患者手术以后的化疗需要根据肿瘤的分期而给以区别对待，但是由于出现肿瘤脊柱转移的患者在分期上均为Ⅳ期。术后的化疗将必不可少，是影响手术效果的重要因素。对神经母细胞瘤有效的药物较多，最常用的药物为CTX、ADM、VCP，有效率分别为60%、20%～40%及30%～40%。近年使用DDP和VM-26治疗神经母细胞瘤也取得较好疗效，单药有效率均达30%，其他药物如DTIC、DNR、MEL、托泊替康等均有一定疗效，有效率为15%左右。
（三） 放射治疗
神经母细胞瘤对放疗敏感，由于神经母细胞瘤脊柱转移的患者，手术中难以达到肿瘤的根治性切除，术后的放疗对控制肿瘤的生长、减少复发有较好的作用，同时对于不宜做手术切除的肿瘤引起的疼痛可以达到一定程度的缓解。目前公认的肿瘤细胞致死的射线剂量为15～30 Gy，取决于患者的年龄、肿瘤的体积和肿瘤的位置。
（四） 其他治疗措施
包括：① 靶向治疗方法：定向地将治疗药物送到肿瘤细胞上。② 诱导分化治疗：用各种药物使成神经细胞分化成成熟细胞或促进细胞凋亡。
八、 预后
神经母细胞瘤的预后与患者的年龄、临床分期及治疗手段等有关。
1. 年龄 年龄因素可能更为重要。1岁以内婴儿如为Ⅰ期和Ⅳs期者有自然消退的可能，不需进行化疗或放疗，而2岁以上的患儿，一般在诊断时70%以上已经为Ⅳ期，5年生存率仅在20%左右。
2. 肿瘤的病理类型 肿瘤细胞分化差的患者治疗预后较差。
3. 临床分期 不同的临床分期对肿瘤的预后影响非常明显（表31-6）。
表31—6 不同临床分期对肿瘤预后的影响
4. 治疗手段 脊柱神经母细胞瘤患者的治疗是综合性的，其中手术治疗是基础，术中肿瘤切除的彻底性对预后影响较大。术后各种辅助治疗同样影响其预后。神经母细胞瘤2年内完全缓解后再发率为5%，5年内完全缓解后再发率仅为1%。
5. 最新研究 现在的研究发现，各种肿瘤标记物对神经母细胞瘤预后的指导意义已经较为肯定。VMA、HVA、NSE、铁蛋白和LDH的高值患者常预后较差，而S-100高值常预后良好，MYCN（N—myc）基因扩增的拷贝数大于3者预后差。
近些年来，其治疗水平尤其是化疗的疗效已有很大提高，但病死率依然很高，主要原因是明确诊断时已属晚期。
（魏海峰 宋滇文 徐玉铎）
【参考文献】
［ 1 ］ Ward E, DeSantis C, Robbins A, et al. Childhood and adolescent cancer statistics, 2014 [J]. CA: a Cancer Journal for Clinicians, 2014, 64(2): 83-103.
［ 2 ］ Spacca B, Giordano F, Donati P, et al. Spinal tumors in children: long-term retrospective evaluation of a series of 134 cases treated in a single unit of pediatric neurosurgery [J]. Spine J, 2015, 15(9): 1949-1955.
［ 3 ］ Tantawy A A, Ebeid F S, Mahmoud M A, et al. Spinal cord compression in childhood pediatric malignancies: multicenter egyptian study [J]. Journal of Pediatric Hematology/oncology, 2013, 35(3): 232-236.
［ 4 ］ Mehlman C T, Crawford A H, McMath J A. Pediatric vertebral and spinal cord tumors: a retrospective study of musculoskeletal aspects of presentation, treatment, and complications [J]. Orthopedics, 1999, 22(1): 49-55; discussion 55-46.
［ 5 ］ Menezes A H, Ahmed R. Primary atlantoaxial bone tumors in children: management strategies and long-term follow-up [J]. Journal of Neurosurgery: Pediatrics, 2014, 13(3): 260-272.
［ 6 ］ Hayden Gephart M G, Lober R M, Arrigo R T, et al. Trends in the diagnosis and treatment of pediatric primary spinal cord tumors [J]. Journal of Neurosurgery: Pediatrics, 2012, 10(6): 555-559.
［ 7 ］ Novais E N, Rose P S, Yaszemski M J, et al. Aneurysmal bone cyst of the cervical spine in children [J]. The Journal of Bone and Joint Surgery, American volume, 2011, 93(16): 1534-1543.
［ 8 ］ Kosnik-Infinger L, Glazier S S, Frankel B M. Occipital condyle to cervical spine fixation in the pediatric population [J]. Journal of Neurosurgery: Pediatrics, 2014, 13(1): 45-53.
［ 9 ］ Wilne S, Walker D. Spine and spinal cord tumours in children: a diagnostic and therapeutic challenge to healthcare systems [J]. Archives of Disease in Childhood. Education and Practice Edition, 2010, 95(2): 47-54.
［10］ Yang J C, Wexler L H, Meyers P A, et al. Intensity-modulated radiation therapy with dose-painting for pediatric sarcomas with pulmonary metastases [J]. Pediatric Blood & Cancer, 2013, 60(10): 1616-1620.
［11］ Nguyen N P, Sallah S, Ludin A, et al. Neuroblastoma producing spinal cord compression: rapid relief with low dose of radiation [J]. Anticancer-Res, 2000, 20(6C): 4687-4690.
［12］ Sinha A K, Seki J T, Moreau G. The management of spinal metastasis in children [J].Can-J-Surg, 1997, 40(3): 218-226.
［13］ Steven J B, Arnold H M. Primary tumors of the spine in children [J]. Spine, 1997, 22(6): 649-659.
［14］ Sohn M J, Park H C, Park H S, et al. Anterior cervical corpectomy and fusion using miniplate and screws in a 7-year-old child with eosinophilic granuloma of the cervical spine [J]. Spine, 2001, 26(10): 1193-1196.
［15］ Miralbell R, Bleher A, Huguenin P T, et al. Pediatric medulloblastoma: radiation treatment technique and patterns of failure [J]. Int-J-Radiat-Oncol-Biol-Phys, 1997, 37(3): 523-529.
［16］ Hosalkar H S, Pill S G, Sun P P, et al. Progressive spinal lordosis after laminoplasty in a child with thoracic neuroblastoma [J]. J-Spinal-Disord-Tech, 2002, 15(1): 79-83.
［17］ 汤静燕，李志光.儿童肿瘤诊断治疗学［M］.北京：人民军医出版社，2011.
［18］ Shweikeh F, Quinsey C, Murayi R, et al. Treatment patterns of children with spine and spinal cord tumors: national outcomes and review of the literature [J]. Childs Nerv Syst, 2017, 33(8): 1357-1365.
［19］ Zhong N, Xu W, Meng T, et al. The surgical strategy for eosinophilic granuloma of the pediatric cervical spine complicated with neurologic deficit and/or spinal instability [J]. World J Surg Oncol, 2016, 14(1): 301.
［20］ 金惠明，孙莲萍，鲍南，等.小儿神经母细胞瘤颅脑转移的诊治分析 [J].临床儿科杂志，1999，17（5）：274-275.
［21］ Nguyen N P, Sallah S, Ludin A, et al. Neuroblastoma producing spinal cord compression: rapid relief with low dose of radiation [J]. Anticancer-Res, 2000, 20(6C): 4687-4690.
［22］ Nishimura G, Mugishima H, Hirao J. Generalized metaphyseal modification with cone-shaped epiphyses following long-term administration of 13-cis-retinoic acid [J].Eur-J-Pediatr, 1997, 156(6): 432-435.
［23］ Snajderova M, Zemkova D, Bocek P, et al. Pozdni nasledky komplexni protinadorove lecby u deti a mladistvych s extrakranialnimi solidnimi nadory [J]. Vliv na rust, pubertalni vyvoj a funkci gonad.Cas-Lek-Cesk, 1997, 136(9): 276-278.
［24］ Nishimura G, Mugishima H, Hirao J, et al. Generalized metaphyseal modification with cone-shaped epiphyses following long-term administration of 13-cis-retinoic acid [J].Eur-J-Pediatr. 1997, 156(6): 432-435.
［25］ Ko S F, Ng S H, Hsiao C C, et al. Juvenile fibromatosis of the posterior mediastinum with intraspinal extension [J].A JNR-Am-JNeuroradiol, 1996, 17(3): 522-524.
［26］ Turker R J, Mardjetko S, Lubicky J. Aneurysmal bone cysts of the spine: excision and stabilization [J]. J-Pediatr-Orthop, 1998, 18(2): 209-213.
［27］ Skowronska G A. Radiotherapy of central nervous system tumors in young children: benefits and pitfalls [J]. Med-Pediatr-Oncol, 1999, 33(6): 572-576.
［28］ Kim H J, McLawhorn A S, Goldstein M J, et al. Malignant osseous tumors of the pediatric spine [J]. J Am Acad Orthop Surg, 2012, 20(10): 646-656.
［29］ Alvi S, Karadaghy O, Manalang M, et al. Clinical manifestations of neuroblastoma with head and neck involvement in children [J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2017. 97: 157-162.
［30］ Park J R, Bagatell R, Cohn S L, et al. Revisions to the international neuroblastoma response criteria: a consensus statement from the National Cancer Institute Clinical Trials Planning Meeting [J]. J Clin Oncol, 2017, 35(22): 2580-2587.
［31］ Li C, Xu Z L, Zhao Z, et al. ARID1A gene knockdown promotes neuroblastoma migration and invasion [J]. Neoplasma, 2017, 64(3): 367-376.
［32］ Turki S, Abouda M, Hachicha A, et al. Neuroblastoma revealing cervical metastasis [J]. Tunis Med, 2016, 94(2): 164-165.
［33］ Csanády M, Vass G, Bartyik K, et al. Multidisciplinary management of cervical neuroblastoma in infants [J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2014, 78(12): 2103-2106.