第1节 概述
一、 发生机制
目前许多研究证据表明，肿瘤转移取决于微环境提供的适宜“土壤”和肿瘤细胞对微环境的适应能力。骨内微环境包括细胞外基质和细胞，如成骨细胞、破骨细胞、基质细胞、内皮细胞、造血细胞等，这些细胞可以产生多种细胞因子，促进肿瘤细胞生长和骨转移进程，并且癌细胞也释放多种因子并与微环境内细胞相互作用，进而改造骨内微环境，导致骨结构的破坏。这个复杂的过程受到多种因素的调控，是肿瘤细胞与其转移灶微环境相互作用的结果。因此，转移灶的形成不仅取决于肿瘤脱离原发灶而转移到远隔器官的能力，还取决于远端转移灶构建适宜肿瘤细胞生长的微环境的能力。
在“种子与土壤”学说的基础上，Psaila和Kaplan进一步提出了肿瘤转移前微环境假说。其认为在肿瘤尚未发生转移之前，原发灶肿瘤细胞可分泌多种细胞因子，使远隔待转移器官的微环境发生适应性改变，形成一个适宜转移肿瘤细胞生长的环境，并诱使原发灶肿瘤细胞在此处定植、生长及形成继发病灶。肿瘤转移前微环境假说的提出意味着转移不再是一个简单的随机过程，而是具有其目的性，即肿瘤细胞在离开原发灶时就已经有了一个明确的靶器官，因此这一假说能较好地解释某些肿瘤转移所表现出的器官选择性，是对肿瘤转移机制的全新认识。
从分子生物学的角度来看，肿瘤转移是一个多因素、多阶段的过程，涉及多个方面的生理、生化变化，不仅包括肿瘤细胞表面性质的变化、基因表达和细胞外基质的变化、细胞骨架的变化，还包括靶器官组织自身的一些变化过程。转移前微环境假说的提出为我们深入理解肿瘤的生物学行为提供了新的思路。虽然目前已证实有多种细胞和因子参与了微环境的构建，如Ⅰ型胶原、骨钙素、TGF-β、PDGF、类胰岛素生长因子、BMP等，但其形成的确切机制和各种因素在该过程中所起的具体作用还有待进一步阐明。
二、 临床表现
1. 疼痛 疼痛是脊柱转移瘤最早出现和最常见的临床症状。约70%的脊柱转移瘤患者以疼痛起病，常进行性加剧，静息时不缓解，夜间痛明显。在其他症状出现之前，疼痛可以单独出现数月。不同的转移部位表现出不同的疼痛特征，颈椎转移疼痛常由颈肩部向手指放射，严重者可表现为上肢刀割样痛；部分胸椎转移患者在出现胸髓压迫症状时即出现神经根性疼痛；腰椎转移通常表现为腰背痛，并向胸部及下肢放射。对于脊柱椎管较宽的节段，在转移瘤的早期没有脊髓压迫的症状，唯一的症状常为疼痛，其特征多是恒定的叩击痛。因此，凡有过恶性肿瘤病史者，若出现颈、胸、腰骶部疼痛或髂嵴处的疼痛、叩击痛，应高度怀疑脊柱转移瘤。
2. 脊髓神经压迫症状 有5%～14%脊柱转移瘤患者可出现脊髓、马尾或神经根的压迫或侵袭，导致不同程度的根性疼痛和感觉、运动功能损害。如肿瘤累及上颈椎的枕寰关节则会引起头颈部僵硬、活动受限甚至斜颈；若累及颈椎交感神经丛则会引发Horner综合征。感觉功能障碍通常在运动功能损害之后出现，常伴有神经根性痛。脊髓压迫可导致急迫性尿失禁，而马尾压迫可导致尿潴留伴充溢性尿失禁。括约肌功能障碍一般发生在后期，多由病理性骨折引起，往往提示不良预后。
3. 病理性骨折 椎体破坏严重者，经轻微外伤或无明显的诱因就会引起病理性骨折，疼痛明显加剧，如果肿瘤或病理性骨折压迫脊髓可快速引发截瘫、大小便困难等。
4. 全身症状 脊柱转移瘤患者除上述症状外，通常全身状况较差，一般有恶病质表现，如消瘦、贫血、低热、乏力等。合并高钙血症者，可引起胃肠道功能紊乱和精神不振，甚至神志失常。
三、 影像学特征
1. X线检查 X线是最简单、便捷和经济有效的检查手段之一。然而，由于X线片分辨率较低，无法及时发现早期的微小转移病灶，当椎体骨小梁破坏达50%～70%时，才能在X线片上表现出骨质疏松，继之溶骨性破坏。30%～50%的患者出现X线片改变之前，椎体已有转移灶形成；因此，X线片初次检查阴性者并不能排除早期转移瘤的存在。
（1） 溶骨性骨破坏：溶骨性转移瘤最常见，常为多发。X线表现为骨松质内产生局限性溶骨性骨质破坏，呈虫蚀样、地图样或渗透性，随后融合成大片，边缘可完整或不完整，不伴有硬化缘，骨皮质也可发生破坏，病变区很少出现骨膨胀和骨膜发应。
（2） 成骨性骨破坏：成骨性转移瘤较少见，可多骨受累或一骨多处受累。其X线片表现为斑点状、片状致密影，甚至为象牙质样、棉絮状、毛玻璃状或日光放射状密度增高，骨小梁紊乱、增厚、粗糙，受累骨体积增大，边界可清楚或不清楚，基本上保持骨骼外形。
（3） 混合型骨破坏：混合型脊柱转移瘤较少见，其X线表现兼有上述溶骨性及成骨性转移瘤的特征。任何原发癌均可发生混合型骨转移特征，其中以乳腺癌和肺癌多见。
2. CT检查 CT对骨肿瘤的敏感性远高于X线检查。临床上，常有患者无明显症状或常规检查阴性时，经CT检查发现一处或多处转移病灶。CT主要的优点在于能够检测到骨皮质和骨小梁的微小破坏，能准确显示椎骨的溶骨性或成骨性病灶，显示肿瘤入侵硬膜外腔或椎体软组织的部位和范围，以及硬膜受压的程度。
3. MRI检查 早期转移瘤侵犯骨骼时不造成明显的骨质破坏，X线和CT均不能显示，而MRI由于肿瘤与脂肪组织之间的良好对比，可清晰地显示转移病灶，尤其是在脊柱的转移瘤方面，可为脊椎提供较全面的信息，对诊断脊柱转移瘤具有高敏感性。典型的溶骨性病变在MRI通常表现为T1WI为低信号，T2WI为高信号；局灶硬化性病变则表现为T1WI、T2WI均为低信号。
4. ECT检测 ECT检测对转移灶局部代谢改变非常敏感。在转移早期，即无明显临床症状时，ECT即可出现阳性表现。ECT可比X线检查早1～5个月发现转移灶。虽然ECT的敏感性高，但无特异性，常有假阳性出现。由于骨创伤和骨感染，以及骨肿瘤均可产生反应性新骨，在ECT上表现为核素异常浓聚，因此，需要进一步鉴别诊断。
5. PET/CT检查 PET可显示病灶的病理生理特征，有助于早期发现病灶和定性；CT可以显示病灶结构变化，有助于精确定位。PET/CT除了具有PET和CT各自的功能外，其独特的融合图像，将PET图像和CT图像同机融合，可以同时反映病灶的病理生理和形态结构，显著提高了诊断的准确性，其总的诊断准确率在90%左右。
不同程度的脊柱转移瘤的治疗原则及预后有很大差别，故术前明确诊断十分重要。肿瘤CT引导下的穿刺活检是确诊脊柱转移瘤的重要手段，能够明确肿瘤性质及病理类型，从而确定治疗原则。而X线、CT、MRI等可明确肿瘤的部位，侵犯破坏的范围，与周围脊髓神经根等重要组织的关系等，对需要手术治疗的患者，有助于决定手术方式、确定切除的范围和选择重建脊柱稳定性的内固定方法。PECT/CT作为新的影像手段用以发现肿瘤阶段性骨转移并进一步追踪肿瘤组织的代谢情况，对评估患者全身状况和诊断局部病灶有较高的价值，为治疗方案的选择提供重要的参考信息。
四、 诊断
（1） 经皮穿刺活检、经椎弓根活检、经椎体切开活检或脊柱病灶手术切除标本病理检查为转移瘤。
（2） 椎骨破坏者在全身各器官系统的检查中找到有经病理检查确诊的原发灶。
（3） 椎骨破坏者有恶性肿瘤病史或恶性肿瘤手术史并有病理切片诊断结果。
（4） 椎骨破坏者影像学检查发现身体其他部位有确切的原发病灶。
脊柱转移瘤的诊断原则仍需遵循临床、影像和病理三结合的原则，三方面综合分析。若无恶性肿瘤病史、手术史和原发肿瘤的病理诊断依据者，首先根据临床症状、体征、影像学表现，提出初步诊断作为骨科、影像科和病理科共同研究的基础，而后经病理检查证实，才能得出正确的诊断。
五、 治疗前评估
脊柱转移瘤的手术时机、手术方式、术后的放疗、化疗或靶向治疗仍是目前临床研究的焦点。部分学者已将脊柱转移瘤的手术治疗加入了肿瘤学的治疗理念，认为手术方式的选择应同患者的预后相关联，并建立了脊柱转移瘤预后的评估系统，从而更好地选择治疗方案，如Tomita系统和Tokuhaski系统等。
（一） Tomita脊柱转移瘤预后评估系统(https://www.daowen.com)
Tomita等于2001年根据原发肿瘤的恶性程度、脏器转移状况、骨转移状况三项指标建立了脊柱转移瘤的预后评估系统。他们认为对于2～3分的患者，行根治性切除手术；4～5分者，行边缘或病灶内切除手术；6～7分者，预计生存期较短，行姑息性手术；8～10分者，仅行非手术支持治疗（表32-1）。其通过该系统对61例脊柱转移瘤患者进行了前瞻性研究，其中52例行手术治疗的患者中43例（83%）获得了椎体转移灶的局部控制。Tomita系统不以外科手术来决定患者的治疗方案，而是以肿瘤的综合治疗理念决定治疗方式。
（二） Tokuhaski脊柱转移瘤预后评估系统
表32—1 Tomita评分系统
Tokuhaski等于2005年修订其原先制定的脊柱转移瘤预后评估系统，形成总分15分，包括患者一般状况、原发癌的部位、脊柱外转移灶数目、椎体转移灶数目、内脏转移灶数目及有无瘫痪的6项指标的新系统，并建议9分以上者行彻底的肿瘤切除，5分以下者仅行姑息性治疗。作者通过前瞻性研究了183例患者，发现该系统的预后评分与患者生存期之间有较好的相关性，并且该系统对生存期较短的患者的评估比Tomita系统更精确。在Tokuhashi修正评分系统中，总分0～8分、9～11分、12～15分，预示着患者的预期生存时间分别为6个月以下、6～12个月、12个月以上。
表32—2 Tokuhaski脊柱转移瘤预后评分法（修正版）
六、 治疗
（一） 手术治疗
脊柱转移瘤手术治疗的目的是切除肿瘤，缓解疼痛，解除肿瘤对脊髓和神经根的压迫，减少神经功能的损害，重建脊柱的稳定性，改善患者的生活质量。一般认为，行手术治疗的脊柱转移瘤患者存活预期不应少于6个月。Tomita等提出手术指征为：① 非手术治疗难以解决的疼痛；② 肿瘤进行性生长，对放、化疗及激素疗法不敏感；③ 经放疗后患者的脊髓耐受性达到极限；④ 病理性骨折、进行性畸形和神经功能受损；⑤ 严重的神经压迫症状。而采用何种术式，应根据术前对患者的预后评估作出合理选择。
1. 前方入路 脊柱前路减压及稳定性重建已被广泛有效地用于颈椎和腰骶部的脊柱肿瘤，尤其适用于由椎体结构破坏或感染导致需要行椎体次全切除的患者，而且前路途径可充分暴露椎体及椎管前方致压物，可最大程度地进行肿瘤切除与脊髓减压以及重建脊柱的稳定性。但其创伤大、出血多，而且神经组织在肿瘤切除将近结束时才能被看清。因此术前应充分备血，了解肿瘤血供，必要时行血管栓塞，减少术中出血。研究报道，前路内镜下切除上颈椎肿瘤合并后路内固定能一定程度克服传统手术显露困难的问题，但如何完成肿瘤一期彻底切除还有待研究。
2. 后方入路 传统后路减压及稳定性重建适合于存活预期短、全身状况差或病变仅限于胸腰椎椎管后方的患者。通常转移瘤仅限于椎管后方并不常见，后路椎板切除不能充分暴露病灶，大范围椎体附件的切除又可加深脊柱的不稳，故后路的实用价值有限。但目前有研究认为，对肺功能差、合并严重内科疾病、曾行胸部放疗等无法行前路手术的患者，单纯后路经椎弓根入路（PTA）则较为理想，尤其对上胸段和胸腰段椎体肿瘤具有明显的优越性；有学者报道了21例胸椎和腰椎转移患者通过行PTA治疗后获得了较好的疗效。另有研究报道，对具有适应证的胸腰椎肿瘤患者行后路一期整块全脊椎切除术可获得满意的局部控制和功能恢复，但仍需进一步随访并提高技术，减少合并症的发生。
3.前后联合入路 Tomita等于1997年首次报道用全脊椎切除术（total en-bloc spondylectomy, TES）治疗脊柱原发肿瘤，并提出TES的指征：① 恶性或侵袭性高的良性肿瘤；② 肿瘤未侵袭邻近脏器； ③ 偶有或未与腔静脉、主动脉粘连；④ 无多发转移。TES相对于单纯前方或后方入路而言可完整切除病椎，实现更彻底的椎管减压与脊柱稳定性的恢复。常被报道用于胸椎或胸腰椎段，基于解剖和外科手术的考虑很少用于颈段和腰骶段。Chi等认为，部分脊椎切除术用于颈椎段比TES安全，因为避免了椎动脉损伤，TES在L5融合经常失败，而部分脊椎切除能做到更好的生物学固定。但Tomita等近期通过对部分L4或L5肿瘤转移的患者行TES后，成功保留或改善了神经功能并恢复了脊柱的相对稳定，平均随访52个月，无局部复发病例。然而TES并非根治性手术，其操作复杂，出血量大，手术并发症发生率高，需要术者有丰富的经验，并且术中需作大范围的固定与重建，故在治疗时应采取谨慎的态度。
近年来许多学者通过不断地创新总结，将肿瘤整块切除术（en-bloc resection）更多地用于脊柱肿瘤。相比TES对病椎的完整切除，其更强调对肿瘤的整体切除，但操作时既要保持肿瘤的完整性，又不能牺牲脊柱周围重要结构，而且整块切除不一定能获得理想的外科边界，其难度和风险比四肢骨肿瘤手术高很多，临床应用还待进一步研究。
4. 微创治疗 肿瘤脊柱转移通常为晚期，患者全身状况差，因此对无手术条件的患者，微创治疗是一种合理的选择。经皮椎体成形术（PVP）和椎体后凸成形术（PKP）具有出血量少、软组织损害小、住院期限短及患者耐受性好等特点。Deramond于1987年首次报道用PVP治疗椎体血管瘤，之后随着该技术的不断成熟，其应用成指数级增长。PVP经皮注射骨水泥于转移瘤致塌陷的椎体能有效缓解疼痛并填补椎体塌陷；PKP则通过椎体的人工气性空腔使骨水泥于低压下注入，降低了骨水泥渗漏的可能；而联合放疗可显著缓解病理性骨折引发的疼痛并提高患者的活动度与生存质量。但PVP不适用于对脊髓压迫的治疗。
（二） 放射治疗
传统放疗主要用于脊柱肿瘤的辅助治疗和姑息性治疗。其目的是缓解疼痛，预防病理性骨折，延迟或逆转神经功能的恶化和防止术后局部复发。适用于骨髓瘤、淋巴瘤、Ewing肉瘤、精原细胞瘤等对其高度敏感的肿瘤；而前列腺癌、乳腺癌、肺癌等对放疗中度敏感，此类患者仍需手术治疗。传统放疗的适应证是继发于对放疗敏感的肿瘤并无脊柱失稳；明显的椎管内破坏；快速进展的神经损伤预计寿命少于3个月。脊柱肿瘤学组提出在无禁忌证时，将传统分次放疗作为治疗脊柱转移瘤的初始方案。传统放疗总剂量为25～40 Gy，分8～10次完成。研究报道手术前后联合放疗不仅可减小切除范围，还能防止术后神经功能的衰退。但放疗对已有的脊柱不稳和椎体破坏无效，并可使脊柱转移瘤复发患者出现放射性脊髓炎。
目前，许多现代非传统的放疗方法已开始被应用于临床，如立体定向放射手术（stereotactic radiosurgery, SRS）。现临床较常用的有伽玛刀、射波刀、X线刀等。它们的特点是为病灶提供了精确、集中的放射线，即病变区所受放疗剂量较高，而周围正常组织所受放射剂量较低。尽管SRS目前仍处于研究试验阶段，但其对无脊髓压迫或脊柱不稳的单发脊柱转移瘤治疗已展露优势，SRS避免了对脊髓的大剂量放射，降低对免疫、造血系统的损害并可在短期内实施。另外，Chang等研究发现，63例脊柱转移瘤患者经SRS治疗后1年内肿瘤无进展率达84%。而SRS对肾癌、黑色素瘤等放疗不敏感肿瘤也具有一定效用。
（三） 激素治疗
皮质激素多用于脊柱转移瘤的脊髓压迫，通过减轻脊髓水肿以改善神经功能、预防截瘫及缓解疼痛。其对淋巴瘤、Ewing肉瘤、前列腺癌等激素敏感性肿瘤有较显著的疗效。
地塞米松由于具有较强的中枢神经系统穿透力而常作为应用首选。起始剂量一般为10～100 mg，维持剂量16～96 mg。研究认为对有运动功能障碍的恶性脊髓压迫症应行大剂量地塞米松（96 mg/d）治疗；由于剂量维持超过5天可引发肾上腺皮质抑制，故对无运动功能障碍的患者不宜应用激素。激素治疗常见并发症有痤疮、呃逆、肥胖、激素依赖性皮炎及感染、糖尿病、出血等严重并发症。治疗时应严密观察，预防并发症的发生。
（四） 骨溶解抑制剂治疗
脊柱转移瘤的溶骨性损坏可引发高钙血症、癌性骨痛及病理性骨折。双膦酸盐作为应用最多的高效骨溶解抑制剂，通过阻断肿瘤细胞与骨结合；使成骨细胞产生破骨细胞抑制因子，抑制破骨细胞形成并诱导其凋亡；使肿瘤细胞凋亡等机制而发挥作用。研究发现大剂量的双膦酸盐不仅对癌性骨痛有显著的止痛作用，还可减少手术或放疗的需求、脊髓压迫、病理骨折等骨相关事件（SREs）的发生，并可治疗高钙血症和肿瘤骨转移。
现临床常用的有唑来膦酸、伊班膦酸、帕米膦酸二钠、氯甲双膦酸二钠等。其中唑来膦酸已成为治疗肿瘤骨转移的一线药物，并对多发性骨髓瘤骨破坏活跃的患者有明显的疗效，同时在其他双膦酸盐无效时仍具一定的作用。
（五） 核素治疗
疼痛是肿瘤骨转移的典型症状，也是关系到患者生存质量好坏的直接因素。放射性核素治疗作为一种独特且不良反应非常小的止痛手段已被广泛应用于临床，其对前列腺癌、乳腺癌的效果尤为明显。核素治疗是将放射性核素经代谢引入体内后选择性浓聚于病灶，通过发出β射线照射病灶组织使肿瘤变小，同时抑制疼痛相关性化学物质的分泌，使骨痛减轻。现已用于临床的有89Sr、32P、153Sm、188Re等。
锶（89Sr）最早用于骨肿瘤的放疗。目前已开发出铼（188Re）、锡（117mSn）、钐（153Sm）的同位素与亲骨性碳-膦酸盐化合物相结合的新型放射性核素，同时具有更强的聚集于骨骼重塑部位的靶向性和更小的骨髓毒性。药代、药效动力学研究显示新型放射性核素可在骨转移灶维持较低、随时间递减的放射强度，静脉或口服给药可迅速吸收并与骨病灶结合，在效能、疼痛缓解间隔、费用等方面同旧核素有明显不同。