凋亡过度相关疾病

获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、一些神经变性性疾病及缺血性损伤等均与凋亡过度有关。

（一）获得性免疫缺陷综合征

AIDS是一种自体免疫性疾病，患者感染人类免疫缺陷病毒（HIV）后，CD4+淋巴细胞（T辅助细胞）数量显著减少，导致机体免疫能力严重受损。患者多死于严重的感染及恶性肿瘤。HIV通过gp120与淋巴细胞膜上的CD4受体及其共受体（如CXCR4）结合，并进入细胞内。HIV不仅感染CD4+淋巴细胞，还可侵犯细胞毒性淋巴细胞（CTL）及B细胞等多种免疫细胞，其中CD4+淋巴细胞是HIV主要攻击靶细胞。HIV可通过以下方式攻击并导致CD4+淋巴细胞数量下降。①诱导CD4+淋巴细胞凋亡。②直接破坏并杀死CD4+淋巴细胞。③机体介导的免疫应答杀死CD4+淋巴细胞。

HIV诱导CD4+淋巴细胞凋亡主要由其表达产物引起，被感染的CD4+淋巴细胞相互融合成合胞体或多核巨细胞也可发生凋亡。另外被感染的CD4+淋巴细胞还可诱导邻近的正常细胞发生凋亡。HIV可表达多种基因产物，包括env（gp120、gp160）、nef、tat、vpr及vpu等。这些产物可通过不同途径促进CD4淋巴细胞凋亡。

（1） HIV可通过Fas/FasL途径诱导CD4+淋巴细胞凋亡，例如，gp120可上调Fas在淋巴细胞膜上的表达，而nef 、tat及vpu等均可上调Fas/FasL信号途径功能。

（2） HIV表达产物也可通过线粒体途径引起CD4+淋巴细胞凋亡，例如，env和tat可下调Bcl -2表达，而vpr可降低线粒体跨膜电位，促进细胞色素c释放。(https://www.daowen.com)

（3） HIV表达产物可直接激活Caspase或提高Caspase活性而促进CD4+淋巴细胞凋亡，如tat、nef 、vpr及env等。

（二）阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是一种病因未明的退行性神经变性疾病，多起病于老年前期或老年期，患者常出现记忆障碍、认知障碍及语言障碍，严重时可出现精神障碍及运动障碍等。尸体解剖显示患者大脑皮质弥漫性萎缩、脑沟增宽及脑室扩大，病理改变包括细胞外老年斑（SP）或轴突斑（NP）、细胞内神经元纤维缠结（NFT）和颗粒空泡变性等。大脑萎缩主要由神经细胞大量死亡所致，以胆碱能神经元为主，脑内乙酰胆碱和胆碱乙酰转移酶（CAT）含量显著减少。

神经细胞大量死亡是阿尔茨海默病的发病基础，尽管部分神经细胞死于坏死，但凋亡也是神经细胞数量减少的重要机制。神经细胞发生凋亡的机制非常复杂，研究显示其可能与脑内生成异常的β淀粉样蛋白有关。分子遗传学研究显示，阿尔茨海默病患者常存在APP（β-amyloid precursor protein）和PSEN1 （Presenilins 1）等基因突变。APP为β淀粉样蛋白前体，而PSEN1则与APP加工成β淀粉样蛋白相关。APP和PSEN1基因突变均可生成异常的β淀粉样蛋白，并在大脑皮质等位置沉积成斑块。

β淀粉样蛋白可通过氧化应激、Ca2+稳态失衡等因素启动线粒体途径诱导凋亡，也可通过增加Fas-L在神经细胞上表达而启动死亡受体途径。近年来免疫、炎症反应在阿尔茨海默病发病中的作用受到重视，研究发现β淀粉样蛋白可与一些炎性细胞因子相互作用而促进凋亡。例如，β淀粉样蛋白可刺激小胶质细胞释放TNF-α，并且激活TNFR1，通过死亡受体途径诱导细胞凋亡。