凋亡减弱相关疾病

细胞凋亡减弱相关疾病较多，在此仅就肿瘤和自体免疫性淋巴细胞过度增殖综合征（ALPS）进行阐述。

（一）肿瘤

肿瘤细胞可通过促进抗凋亡蛋白表达（如Bcl-2）或抑制促凋亡蛋白的表达（如Bax），来获得抗凋亡能力。B细胞淋巴瘤过度表达Bcl-2，是细胞凋亡不足引起肿瘤最早的有力证据之一。此外，肿瘤细胞还可通过逃脱免疫监督来减弱凋亡。细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞在正常情况下可通过死亡受体途径摧毁肿瘤细胞。为了逃避免疫监督，一些肿瘤细胞Fas表达减少，也可表达无功能的Fas或分泌高水平的可溶性Fas以隔绝Fas-L。部分肿瘤细胞甚至表达Fas-L，引起活化的淋巴细胞凋亡，以逃避免疫监督。(https://www.daowen.com)

作为一个细胞周期“检查点”，抑癌基因p53是人类肿瘤中发生突变最广泛的基因。研究显示，在所有人类肿瘤中，p53突变频率超过50%，足以证明其在肿瘤发生中的关键性作用。当DNA复制过程中出现错误或受损时，P53可将细胞停止在G1/S期，同时激活DNA修复蛋白进行修复。如果DNA异常无法恢复，P53则通过调节Bcl-2蛋白家族而诱导凋亡。病毒（如人类乳头状病毒，HPV）、辐射及一些化学物质等均可损害p53基因，进而诱导肿瘤发生。

（二）自体免疫性淋巴细胞过度增殖综合征（ALPS）

ALPS是一种非常罕见的疾病，儿童和成年人均可发病。CD4-CD8-T淋巴细胞凋亡缺陷是ALPS的主要发病机制。研究显示大部分ALPS患者存在Fas基因突变（ⅠA型），突变引起Fas死亡域缺失或功能改变，使死亡信息传递过程发生障碍。此外，小部分ALPS患者是由于Fas-L突变（ ⅠB型）、Caspase-10突变（ⅡA型）或Caspase-8突变（ⅡB型）所引起。外周双阴性（double negativ，DN） T细胞，即CD4-CD8-T淋巴细胞异常增殖是ALPS患者特征性变化，患者因淋巴细胞过度增殖而出现肝脾肿大和广泛性淋巴结肿大。此外，ALPS也常伴有B细胞过度增殖，导致过多免疫球蛋白产生和自体免疫性疾病，包括溶血性贫血、中性粒细胞减少症（neutropenia）及血小板减少症（thrombocytopenia）等。部分ALPS患者可发展成为淋巴瘤，具体机制仍不清楚，可能与Fas/Fas-L、穿孔素-颗粒溶解酶等途径功能异常有关。