高原肺水肿的发病机制
（1）肺动脉压升高及血流动力学改变在HAPE发病中的作用：①HAPE患者的血流动力学变化主要表现为：肺动脉压明显增高；肺毛细血管压正常（左心房压力正常）；肺动脉阻力增高。②HAPE患者血流动力学异常也是引起肺水肿的机制。③缺氧引起肺小动脉收缩导致肺动脉压升高。④儿茶酚胺和肾上腺素能受体引起肺动脉高压。
（2）液体潴留及体液转运失调在HAPE发病中的作用。①抗利尿激素分泌增加；②肾素-血管紧张素-醛固酮系统活动亢进；③心钠素分泌增加。
（3）炎症损伤造成肺毛细血管透性增高及肺毛细血管结构破坏引起HAPE。
总之，高原肺水肿是一种高蛋白、高渗出性肺水肿，其原因可能是由于低氧，或者低氧加上炎症介质使肺毛细血管床血管壁通透性增加，及肺毛细血管结构严重破坏，再加上肺动脉高压等综合因素作用的结果。
高原肺水肿临床表现与一般急性肺水肿相似，临床表现有，呼吸困难、发烧、咳嗽、大量白色或粉红色泡沫状痰，两肺湿性啰音。所有者均有不同程度的咳嗽，开始多为干或伴有少量黏痰，随后即咳出粉红色、黄色、白色或血性泡沫。大多数患者也有头痛、头昏、心慌、胸闷、气促，较重者常表现为呼吸急促及惊慌不安。高原肺水肿患者，体温37～39℃，脉搏80～120次/min，呼吸20～40次/min，血压多在正常范围内。高原肺水肿突出的表现是肺部湿啰音，重者双肺满布湿性啰音，伴以鸣音、心音常被覆盖，轻者双肺或一侧肺底可闻及细湿啰音。患者唇、耳垂、颜面出现不同程度的发绀，肺动脉区第二心音亢进或分裂，部分患者心尖区、肺动脉听诊区有Ⅰ～Ⅱ级吹风样收缩期音，极少数重症患者有静脉怒张、肝大及双下肢浮肿等表现。
1.X线检查
高原肺水肿X线检查有以下特征性表现：两肺有片状、絮状模糊阴影，亦可呈斑点状成结节状阴影；分布区域以肺门旁最为明显，向外呈扇形伸展，肺尖及肺底部则可不受累，分布形状如蝙蝠翼或蝶形。高原肺水肿早期可只有肺纹理增粗表现，肺动脉圆锥常凸出，心影可向两侧扩大，恢复后显示心脏比例缩小而复原。
2.心电图检查
高原肺水肿患者的心电图常出现窦性心动过速，心电轴右偏，右束支传导阻滞，肺性P波，或P波高尖，T波倒置及S-T段下降等改变。高原肺水肿的心电图改变是多种多样的，随着高原肺水肿的临床好转及治愈，患者的心电图改变也随之恢复，进一步证实了高原肺水肿患者的心电图改变是由于肺动脉高压及心肌缺血的结果。
3.高原肺水肿的诊断标准
（1）近期抵达高原（一般指在海3000m以上），出现静息时呼吸困难、胸闷压塞感、咳嗽、咳白色或粉红色泡沫状痰，患者感全身乏力或活动能力减低。
（2）一侧或双肺野出现湿性啰音或喘鸣，中央性紫绀，呼吸过速，心动过速。
（3）X线片可见以肺门为中心向单侧或两侧肺野呈点片状或云絮状浸润阴影，常呈弥漫性、不规则性分布，亦可融合成大片状阴影。心影多正常，但亦可见肺动脉高压及右心增大征象。
（4）经临床及心电图等检查排除心肌梗死、心力衰竭等其他心肺疾患，并排除肺炎。
（5）经卧床休息、吸氧等治疗或低海拔地区转送，症状迅速好转，X线征象可于短期内消失。
4.高原肺水肿的预防
（1）加强低氧耐受性训练，避免急速进入高原地区。急进高原的上升速度很重要，尤其对登山者而言，有人建议，开始时每天上升300～500m高度，以后每两天再增加300～500m高度是较为安全的。高原人在重返平原后再返高原时更应注意预防肺水肿。
（2）进入高原前充分了解高原的气候特点、环境地理等知识。了解有关高原病的知识对预防高原病有一定的帮助，正确对待高原缺氧引起的高原病，消除对高原环境的恐惧心理，保持心情舒畅，精神饱满，以免因恐惧使交感神经过度兴奋而诱发高原肺水肿的发生。
（3）进入高原之前，必须做严格的健康检查，患有严重的器质性心血管病或肺部发病者不宜进入高原。
（4）改善居住、物质、保健条件，防止受寒，这是因为高原气候寒冷，昼夜温差大，故应配备足够的防寒衣物，避免受寒感冒，如进高原前已发生上呼吸道感染，应积极治疗。
（5）初到高原一周内，要注意休息，逐步增加活动量，减少和避免剧烈运动，待机体逐渐适应高原低氧环境后，方才开始正常活动。
（6）患过高原肺水肿的人容易再次发病。因此，对于易感者，进入高原时更应注意，进入高原前可适当服用预防药，进入高原后，应给予低流量持续吸氧，必要时按高原肺水肿治疗预案进行治疗。
（7）若进入高原后，机体有症状出现，应早期诊断，及时治疗，采取治中有防、治轻防重、防治结合的原则，使发病率减少到最低限度。
（8）药物预防：①地塞米松：口服，进入高原前一天开始服用，5mg/次，3次/d，进入高原后继续用2d。②乙酰唑胺：口服，进入高原前一天开始服用，250mg/次，3次/d。③硝苯吡啶：口服，进入高原前一天开始服用，10～20mg/次，2次/d，或舌下含化10mg/次。
5.高原肺水肿的治疗
（1）休息：绝对卧床休息，采取半坐位或高枕卧位，注意防寒保暖。
（2）氧疗：应用通气面罩吸入40%～50%氧气（6～12L/min）可有效缓解呼吸急促和心动过速。有条件者应用便携式高压（Ganow）气囊治疗。
（3）易地治疗：氧疗无效时，应立即转送到海拔较低的地区，大多数病例降低到海拔3000m以下地区2d后即可恢复。
（4）药物治疗，高原肺水肿的治疗常用药物有以下几类：
【钙离子拮抗剂】
硝苯地平
硝苯地平为二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，可选择性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内释放，而不改变血浆钙离子浓度。
药理作用：①扩张肺内动脉，降低肺动脉压。②同时舒张正常供血区和缺血区的冠状动脉，拮抗自发的或麦角新碱诱发的冠状动脉痉挛，增加冠状动脉痉挛患者心肌氧的递送，解除和预防冠状动脉痉挛。③可抑制心肌收缩，降低心肌代谢，减少心肌耗氧量。④能舒张外周血管，降低外周阻力，可使收缩压和舒张压降低，减轻心脏后负荷。⑤可延缓离体心脏的窦房结功能和房室传导。
药代动力学：口服后吸收迅速、完全。口服后10min即可测出其血药浓度，约30min后达到血药峰浓度，嚼碎服下或舌下含服达峰时间提前。硝苯地平在10～30mg时，生物利用度和半衰期无显著差别。吞服、嚼碎服或舌下含服硝苯地平片，相对生物利用度基本无差异。硝苯地平与血浆蛋白高度结合，约90%。口服15min起效，1～2h作用达高峰，作用持续4～8h；舌下给药2～3min起效，20min达高峰。药物在肝脏内转化为无活性的代谢产物，约80%经肾排泄，20%随粪便排出。肝肾功能不全的患者，硝苯地平代谢和排泄速率降低。(https://www.daowen.com)
用法用量：①硝苯地平的剂量应视患者的耐受情况逐渐调整。过量服用硝苯地平可导致低血压。②从小剂量开始服用，一般起始剂量10mg/次，一日3次，口服；常用的维持剂量为口服10～20mg/次，一日3次。部分有冠脉痉挛的患者，可用至20～30mg/次，一日3～4次。最大剂量不宜超过120mg/d。如果病情紧急，可嚼碎服或舌下含服10mg/次，根据患者对药物的反应，决定再次给药。③通常调整剂量需7～14d。如果患者症状明显，病情紧急，剂量调整期可缩短。
不良反应：①常见整个机体服药后出现外周水肿（外周水肿与剂量相关，服用60mg/d时的发生率为4%，服用120mg/d则为12.5%）、头晕、头痛、恶心、乏力和面部潮红（10%）。一过性低血压（5%），多不需要停药（一过性低血压与剂量相关，在剂量＜60mg/d时的发生率为2%，而120mg/d的发生率为5%）。个别患者发生心绞痛，可能与低血压反应有关。还可见心悸、鼻塞、胸闷、气短、便秘、腹泻、胃肠痉挛、腹胀、骨骼肌发炎、关节僵硬、肌肉痉挛、精神紧张、颤抖、神经过敏、睡眠紊乱、视力模糊、平衡失调等（2%）。晕厥（0.5%），减量或与其他心绞痛药合用则不再发生。②少见贫血、白细胞减少、血小板减少、紫癜、过敏性肝炎、齿龈增生、抑郁、偏执、血药浓度峰值是瞬间失明、红斑性肢痛、抗核抗体阳性关节炎等（＜0.5%）。③可能产生的严重不良反应，心肌梗死和充血性心力衰竭发生率为4%，肺水肿的发生率为2%，心律失常和传导阻滞的发生率均小于0.5%。④本品过敏者可出现过敏性肝炎、皮疹、甚至剥脱性皮炎等。
【前列环素类药物】
曲前列环素（Treprostinil）
曲前列环素是依前列醇的三环联苯胺类似物，室温下化学性质稳定。有研究证明皮下、静脉、吸入应用该药均可改善PAH患者症状、运动耐量和血流动力学，但目前仅有皮下注射制剂于2014年被中国食品药品监督管理局批准使用。与依前列醇一样，曲前列环素对大多数肺动脉高压患者都有帮助。
依洛前列环素（Iloprost）
依洛前列环素是化学性质相对稳定的前列腺素类似物，可口服、静脉和吸入应用。研究证明吸入依前列环素，可改善PAH和CTEPH患者症状、运动耐量和血流动力学。
【磷酸二酯酶抑制剂】
氨茶碱
氨茶碱是一种经典的支气管扩张剂，目前仍是治疗急、慢性哮喘的重要药物，近年来被广泛用于治疗高原肺水肿。氨茶碱是茶碱与乙二胺混合物，其药理作用主要来自茶碱，乙二胺使其水溶性增强。氨茶碱是一种磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，有研究表明，氨茶碱对气管和血管平滑肌具有双重扩张作用，其可增加膈肌的收缩力、降低缺氧引起的肺动脉高压、拮抗脂质过氧化（lipid perxidation，LPO）及缺氧引起的肺部血管炎症反应、强心利尿及清除肺部黏液。它的作用是一般治疗高原肺水肿的血管扩张剂所不具备的，在高原肺水肿的治疗中能维持一定的通气/血流比例及提高机体的血氧饱和度，对高原肺水肿的治疗具有其独特的优势。
西地那非（Sildenafil）
西地那非是一种新型的、选择性很高的磷酸二酯酶（PDE）抑制药，通过抑制磷酸二酯酶而发挥药理作用。肺血肌层中含有丰富的PDE-5受体，西地那非通过抑制PDE-5的结合位点而抑制PDE-5酶，从而降低环磷酸鸟苷c-AMP的水解速率，提高细胞内的cGMP水平，是内源性NO更持久地起效，同时扩张肺动脉和肺静脉，降低右心室射血阻力，促进氧气交换，提高血氧饱和度。目前西地那非已被批准在美国和欧洲用于肺动脉高压的治疗。国内学者也发现西地那非可以有效降低缺氧性肺动脉高压，改善气体交换和血氧饱和度，提高低氧环境下的作业效率，同时可用于防治高原肺动脉高压、高原肺水肿，提高高原劳动能力。
他达拉非（Tadalafil）
他达拉非是环磷酸鸟苷（cGMP）特异性磷酸二酯酶5（PDE-5）的选择性，可逆抑制剂。与西地那非结构不同，亦经肝代谢，代谢产物无药物活性，药物半衰期较长，约17.5h，因此推荐口服1次/d，PHIRST研究表明他达拉非40mg1次/d可改善肺动脉高压（PAH）患者运动耐量、临床症状及血流动力学参数，并可延迟临床恶化时间，其副作用与西地那非相似。
【内皮素受体阻断药】
波生坦（Bosentan）
波生坦为非肽类非选择性内皮素受体阻断剂，能取代嘧啶衍生物或ET-1受体的竞争性阻断剂。ET-1是一种强效的内源性血管收缩剂，并有增生、致纤维化和致炎作用，在肺动脉高压（PAH）患者的血浆和肺组织中浓度较高，也在高原肺水肿的发病中发挥着重要的作用。临床研究发现波生坦能够降低休息时的肺动脉压力，但是不能降低活动时的肺动脉压力。有研究发现，波生坦组大鼠血红蛋白、血细胞比容、ET-1与低氧对照组相比无显著性，而平均肺动脉压、左右心室比重均显著低于低氧对照组，提示波生坦能显著预防低氧性肺动脉压的升高，可广泛应用于高原肺水肿的预防和治疗；波生坦还可缓解低氧对心肌细胞和血管平滑肌细胞的损伤，但不能抑制红细胞过度增生。
【利尿剂】
呋塞米（Furosemide）
呋塞米，又名呋喃苯胺酸、速尿，是一种广泛用于治疗充血性心力衰竭和水肿的袢利尿药。
药理作用：①对水和电解质的排泄作用。能增加水、钠、氯、钾、钙、镁、磷等的排泄。与噻嗪类利尿药不同，呋塞米等袢利尿药存在明显的剂量-效应关系。随着剂量加大，利尿效果明显增强，且药物剂量范围较大。本类药物主要通过抑制肾小管髓袢后壁段对NaCl的主动吸收，结果管腔液Na+、Cl-浓度升高，而髓间质液Na+、Cl-浓度降低，使渗透压梯度差降低，肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na+、Cl-排泄增多。由于Na+重吸收减少，远端小管Na+浓度升高。至于呋塞米抑制肾小管髓袢升支后壁段重吸收Cl-的机制，认为该部位存在氯泵，研究表明该部位基底膜外侧存在Na+、K+、ATP酶有关的Na+、Cl-配对转运系统，呋塞米通过抑制该系统功能而减少Na+、Cl-的吸收。另外，呋塞米可能抑制近端小管和远端小管对Na+、Cl-的重吸收，促进远端小管分泌K+。呋塞米通过抑制亨氏袢对Ca2+、Mg2+的吸收而增加Ca2+、Mg2+排泄。短期用药能增加尿酸排泄，而长期用药则可引起高尿酸血症。②对血流动力学的影响。呋塞米能抑制前列素分解酶的活性，使前列素E2 含量升高，从而具有扩张血管的作用。扩张肾血管，降低肾血管阻力，使肾血流量，尤其是肾皮质深部血流量增加，在呋塞米的利尿作用中具有重要意义，也是其预防急性肾功能衰竭的理论基础。另外，与其他利尿药不同，袢类利尿药在肾小管液流量增加的同时，肾小球滤过率不下降，可能与流经致密斑的氯减少，从而减弱或阻断了球-管平衡有关。呋塞米能扩张肺部容量静脉，降低肺毛细血管通透性，加上其利尿作用，使回心血量减少，右心室舒张末期压力降低，有助于急性右心衰竭的治疗。呋塞米可降低肺毛细血管的通透性，这为其治疗高原性肺水肿提供了理论依据。
药代动力学：口服吸收率为60%～70%，进食能减慢吸收，但不影响吸收率及其疗效。终末期肾脏病患者的口服吸收率降至43%～46%。充血性心力衰竭和肾病综合征等水肿性疾病时，由于肠壁水肿，口服吸收率也下降，故在上述情况应肠外途径用药。主要分布在细胞外液，分布容积平均为体重的11.4%，血浆蛋白结合率为91%～97%，几乎均与白蛋白结合，本药能通过胎盘屏障，并可泌入乳汁中。口服和静脉用药后作用开始时间分别为30～60min和5min，达峰时间为1～2h和0.33～1h。作用持续时间分别为6～8h和2h。半衰期存在较大个体差异，正常人为30～60min，无尿患者延长至75～155min，肝肾功能同时严重受损者延长至11～20h，新生儿由于肝肾廓清能力较差，半衰期延长4～8h，本药品88%以原形经肾脏排泄，12%经肝脏代谢由胆汁排泄，肾功能受损者经肝脏代谢增多。本药不被透析清除。
【β2 受体激动剂】
沙丁胺醇（Salbutamol）
沙丁胺醇又名舒喘灵，是一种选择性β2-受体激动剂，作用于支气管β2 肾上腺素受体，松弛平滑肌，其机制为激活腺苷环化酶，促进环磷腺苷生成，目前临床通常用于治疗喘息型支气管炎、支气管哮喘、肺气肿所致的支气管痉挛等疾病。Sartori等发现此药对高原肺水肿也有较好预防效果，按100μg/次，2次/d剂量吸入沙丁胺醇，可以降低高原肺水肿易感者50%的发病风险。沙丁胺醇通常不单独使用，须作为尼莫地平的辅助用药。
药代动力学：沙丁胺醇因不易被消化道的硫酸酯酶和组织中的儿茶酚氧位甲基转移酶破坏，故沙丁胺醇口服有效，作用持续时间较长。口服生物利用度为30%，服后15～30min生效，血浆药物浓度达峰时间为2～4h，作用持续6h以上。消除半衰期为2.7～5h。气雾吸入时大部分吸入剂量被吞咽，然后由胃肠道吸收。气雾剂的生物利用度为10%，吸入后1～5min生效，1h达高峰。沙丁胺醇大部分在肠壁和肝脏代谢，进入血液循环的原形药物少于20%。沙丁胺醇口服或吸入后，80%在3d内在尿液中排出。
不良反应：①较常见的为震颤、恶心、心率增快或心搏异常强烈。②较少见的为头晕、目眩、口咽发干。③逾量中毒的早兆表现：胸痛，头晕，持续严重的头痛，严重高血压，持续恶心、呕吐，持续心率增快或心搏强烈，情绪烦躁不安等。
沙美特罗（Salmeterol）
沙美特罗作为一个长效的吸入型β2 受体激动剂，具有明显的气管扩张作用。它能强烈并长效地抑制组胺、白三烯、前列腺素等引起的炎症反应，作用持续12h。有强大的抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质作用，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性。有实验研究显示，沙美特罗对过敏原引发的气道高反应性的抑制作用，是由于持久的支气管扩张作用所致，并不能抑制其炎症反应。实验表明其预防敏感个体的高原肺水肿（HAPE）有效，目前此药可配合硝苯地平用于临床，但不作为单独预防用药。
【激素类药物】
地塞米松（Dexamethasone）
地塞米松具有抗炎、抗过敏、抗休克等多种药理作用：①抗炎作用：可减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。激素抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的聚集，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。②免疫抑制作用：包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。可降低免疫复合物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。但地塞米松并不适用于习服。地塞米松突然停止可能导致反弹效应和高原病的症状。其不良反应主要有情绪变化、高血糖、消化不良、戒断症状等，有消化性溃疡危险、哺乳及怀孕的患者应避免使用。
药代动力学：地塞米松易自消化道吸收，也可经皮吸收，肌内注射地塞米松磷酸钠或醋酸地塞米松后分别于1h和8h后达到血浓度峰值，血浆蛋白结合率低于其他皮质激素类药物，约为77%，易于透过胎盘而几乎未灭活。地塞米松生物半衰期约190min，组织半衰期约为3d，65%以上的药物在24h内从尿液中排出，主要为非活性代谢产物。