呦呦鹿鸣，食野之蒿：屠呦呦的关键贡献

“523任务”最初规划的五个专题是：疟疾防治药物现场效果观察、疟疾防治药物的制剂和包装研究、驱蚊剂研究、疟疾防治新药的化学合成研究以及中药中医、针灸防止疟疾的研究。从这样的分工来看，中药中医在一开始并不是科研攻关的重点对象，谁也想不到中医药竟能在抗疟疾中发挥关键性作用。最先取得成果的是西医方向上的化学合成药协作组。军事医学科学院研制出了防疟1号片，吃一次可以保证7天不受传染。后来又研制出了防疟2号片、3号片，预防效果能够达到1个月。预防药物虽然不能治疟疾，却能解作战军队的燃眉之急。在越南战争期间，中国先后为越南提供了100多吨疟疾预防药的原料药，对作战部队起到了巨大的作用。

中药部分的推进则在初期显得效果不佳。中药组首先考虑的对象是药效较强但呕吐副作用同样明显的常山，因无法克服其副作用，最终不得不放弃。1970年，北京中药所研究人员余亚纲查阅中医药文献，以《疟疾专辑》和《图书集成医部全录》中“疟门”为底本，总结出574种方剂进行分析，得出重点筛选药物应为乌头、乌梅、鳖甲、青蒿、雄黄等。雄黄是首先被注意到的药物，因其对鼠疟原虫抑制率最高达到过99%，被认为是最有潜力的药物，但遗憾的是，雄黄加热到一定温度后在空气中可以被氧化为剧毒成分三氧化二砷，即砒霜，其剧毒性使得它很难推广使用。余亚纲因此放弃雄黄而将注意力转向抑制率第二的青蒿，并将结果汇报给了业务负责人屠呦呦。但此时青蒿同样面临着较大的问题，即不稳定性太高，研究人员曾分别用水、酯、醇等溶剂来提取青蒿，发现醇提取物有效果但不够稳定，对青蒿多次复筛，稳定性波动较大，被迫放弃。

也许是冥冥中自有天意，屠呦呦的名字取自《诗经·小雅·鹿鸣》一篇，其中“呦呦鹿鸣，食野之蒿”一句似乎也预示了屠呦呦与青蒿的不解之缘，屠呦呦也因为其对中国古籍的挖掘而在青蒿提取过程中发挥了不可替代的作用。1971年下半年，屠呦呦带领研究人员再次考察青蒿，发现其水煎剂无效，醇提取物效率只有30%～40%。但此时屠呦呦查阅古籍时注意到东晋葛洪《肘后备急方》中对青蒿用药的方法，“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”，这给了她新的启发，她意识到青蒿中抗疟物质的提取可能要忌高温和酶解。于是她改用沸点较低的乙醚提取青蒿，并将提取物分为酸性和中性部分，经反复试验，终于在1971年10月4日确认分离获得的青蒿中性提取物对鼠疟原虫有100%的抑制率。

1972年3月，屠呦呦在全国“523办公室”中草药专业组会上报告了其研究成果，山东省寄生虫病研究所和云南省药物所也根据屠呦呦的经验，分别从黄花蒿和苦蒿中提取出了“黄花蒿素”和“黄蒿素”两种抗疟有效单体。中医研究院中药研究所在1972年底从青蒿乙醚中性提取物中分离出了青蒿甲素、青蒿素、青蒿乙素三种晶体，其中青蒿素具有抗疟作用。经过结构分析，屠呦呦确认青蒿素为白色针晶。经过光谱分析，确定其分子式为C16H22O6，相对分子质量为282，在北京大学医学院林启寿教授的指导下，推断青蒿素可能是一种倍半萜内酯。1975年，由北京中药所和上海有机所借助国内仅有的几台大型仪器确定了青蒿素的分子式，年底通过单晶X射线衍射分析确定其分子结构。1978年，由反常散射的X射线衍射分析确定了青蒿素的绝对构型。青蒿素的结构确定之后，中医研究院中药研究所、山东省黄花蒿研究协作组、云南临床协作组和广东中医学院于1973—1974年在不同地区对于青蒿提取结晶的临床效果进行了独立验证。当然，由于提取药材、时间地点和使用剂量的差异，各单位所获取的临床数据也有所差别，具体可见下表。(https://www.daowen.com)

不同地区抗疟有效单体临床结果

在以上几家单位初步进行完临床验证之后，从1975年起，在“523办公室”的领导下，全国范围内的研究、临床验证、制药工作也陆续开展起来，青蒿素逐渐成为治疗疟疾的重要药物。