科学免疫学时期
19世纪中叶，随着显微镜技术的改进，人们可以在显微镜下直接观察到细菌，之后科学免疫学作为微生物学的一个分支得到了快速发展，并取得了系列划时代的研究成果。
1．致病菌的发现 19世纪50年代，Pierre Rayer在感染绵羊血中观察到了炭疽杆菌，之后法国科学家Louis Pasteur发现实验室培养的炭疽杆菌能够使动物致病。19世纪70年代，德国细菌学家Robert Koch发明了固体培养基，分离培养出了结核杆菌，并提出了病原菌致病的概念。Robert Koch也因此于1905年获诺贝尔生理学或医学奖。
2．疫苗的成功研制 19世纪80年代，Louis Pasteur提出了病原体致病学说，有力地推动了疫苗的研究。1879年Louis Pasteur发现炭疽杆菌于40～43℃培养后其毒力明显降低，将其制备成人工减毒活疫苗接种到牲畜可以预防炭疽病的发生。1881年，他发现鸡霍乱杆菌在室温下长期放置后其毒力亦显著降低，制备成人工减毒鸡霍乱杆菌疫苗可预防霍乱的传播。1885年他又发现将狂犬病毒在兔脑中传代后其毒力显著减弱，使用制备的减毒狂犬病疫苗接种，能够防治狂犬病的发生。因此，Louis Pasteur是人工主动免疫的先驱者，其病原体致病学说的建立和人工疫苗的成功研究，使免疫学成为一门学科，因而也被认为是免疫学的开创者。
3．细胞免疫学派的形成 1882年，俄国科学家Elie Ilya Metchnikoff在Pasteur研究所工作时发现，当将圣诞树上的小刺钉在海星幼虫身上后，会有异常细胞包围在小刺周围。根据这一现象，他意识到动物中白细胞聚集在炎症周围可能是白细胞攻击和杀灭细菌的过程。这类包围和杀灭病原体的细胞被建议命名为吞噬细胞（phagocyte）。于是在1883年他提出了吞噬细胞理论，即有些白细胞（吞噬细胞）可以吞噬和摧毁诸如细菌之类的有害物体，从而抵抗疾病的发生。细胞免疫学理论提出后当即受到了广泛质疑和猛烈抨击，因为当时大多数细菌学家相信，白细胞摄取病原体，然后将它们进一步传播到体内。当然后来也有研究支持这一理论，如关于炭疽的研究表明，炭疽感染与动物血清的天然杀菌能力无关，而是与吞噬细胞对炭疽的吞噬消化能力相关。
4．抗体的发现及体液免疫学派的形成 19世纪80年代后期，在研究病原菌的过程中，科学家们发现白喉杆菌经其分泌的白喉毒素致病。1890年德国Koch研究所的科学家Emil von Behring发现接种白喉外毒素的动物血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素（antitoxin）。之后，Behring应用白喉抗毒素血清成功救治了一名白喉患儿，开创了人工被动免疫的先河，体液免疫由此兴起。在抗毒素发现后不久，又相继在动物血清中发现了溶菌素、凝集素、沉淀素等，它们都能与相应微生物及其产物发生特异性结合，并由此建立了基于抗原与抗体特异性结合的一系列血清学试验方法，如1896年Gruber和Durham 建立的特异性凝集反应，1897年Kraus进行的沉淀试验等。后来血清中的抗毒素这类物质被称为抗体，能刺激宿主产生抗体的物质称为抗原；抗原和抗体的概念从此诞生。
5．补体的发现 1899年Metchnikoff的学生，比利时医生Jules Bordet发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，56℃加热30 min可阻止其溶解活性；加入新鲜非免疫血清后又可恢复其活性。这种非特异性、能补充和加强抗体溶菌、溶细胞的热不稳定物质后来被称为补体（complement）。
6．抗体产生侧链学说的提出 1897年德国科学家Paul Ehrlich提出了著名的抗体产生的侧链学说（Side chain theory）（图1-9）。这一理论认为，免疫细胞表面带有各种不同的受体；每一个受体对应一个特异性物质；当某一个毒素与相关受体反应时，细胞被激活，细胞表面将产生更多的特异性受体；这些受体之后释放到血液中，作为抗体中和毒素。这一学说与目前的B细胞受体识别抗原，在抗原刺激后B细胞分化为浆细胞产生大量特异性抗体这一理论极其相似。Paul Ehrlich的抗体产生侧链学一经提出即受到高度关注，极大地推动了体液免疫学的发展。
图1-9 侧链学说(https://www.daowen.com)
免疫细胞表面有许多受体；每一个受体有对应的特异性物质；当毒素与受体结合后，免疫细胞被激活，产生更多特异性受体；这些受体释放后进入血液，作为抗体中和毒素。
7．抗体产生抗原模板学说的提出 1901年奥地利生物化学家Karl Landsteiner发现人红细胞表面表达的糖蛋白中，其末端寡糖决定了其抗原性，并由此发现了ABO血型，避免了不同血型输血引起的输血反应，极大地推动了临床医学的发展。1917年，在研究半抗原时Karl Landsteiner将一种半抗原芳香族分子偶联到蛋白质上，然后用之免疫动物，发现抗原的特异性由抗原分子表面的特定化学基团所决定，人工合成的半抗原也能够诱导特异性抗体。既然人工合成的半抗原也能够诱导机体产生特异性抗体，那么宿主怎么可能事先合成针对自然界中原本不存在的结构的特异性抗体？所以Karl Landsteiner的半抗原研究对侧链学说提出了重大挑战，于是逐渐形成了抗体产生的抗原模板学说，认为抗原是所有抗体合成的模板。这一学说片面强调了抗原对抗体产生的刺激作用，忽略了抗体产生的生物学过程，也无法解释天然抗体（如血型抗体）的存在，以及机体第二次接触抗原后为什么会产生更快更强的抗体反应。尽管如此，这一抗原模板学说仍作为免疫学的理论核心存在了近半个世纪。
8．抗体产生自然选择学说的提出 随着抗原模板学说的兴起，侧链学说日趋没落，天然抗体的存在始终无法解释。1955年，丹麦科学家Niels Kaj Jerne提出自然选择学说（natural selection theory），认为机体在胚胎时期就已合成数百万种特异性抗体，它们进入血液循环成为“天然抗体”，抗原进入机体后能与特定的抗体结合，以此为模板，合成大量这种特异性抗体。显然，这一自然选择学说解释了抗原模板学说无法解释的天然抗体问题，但仍没有逃出抗原模板学说的影响。
9．抗体产生克隆选择学说的提出 1945年Ray Owen发现异卵双生、胎盘融合的小牛体内形成血型嵌合体，两种不同血型的红细胞共存而不引起免疫反应。1953年Peter Medawar发现动物胚胎期或新生期接触抗原，则使其对该抗原发生免疫耐受。1957年，澳大利亚科学家Frank MacFarlane Burnet受自然选择学说的启发，结合耐受现象实验结果，提出了著名的克隆选择学说（clonal selection theory）（图1-10），认为淋巴细胞在成熟过程中会形成许多表达不同抗原受体、识别众多不同抗原的细胞克隆，同一种细胞克隆表达相同的特异性受体，淋巴细胞识别抗原的多样性是在机体接触抗原以前就预先形成的，是生物体在长期进化过程中获得的。抗原进入机体后，与免疫细胞库中能够识别该抗原的相应淋巴细胞克隆的特异受体结合，使其活化、增殖，扩增出众多具有相同特异性的子代细胞，产生大量特异性抗体，清除入侵抗原。如果抗原与未成熟淋巴细胞克隆的相应受体结合，则会诱导细胞凋亡，从而形成针对该抗原的免疫耐受。机体自身的抗原成分在胚胎期识别相应的淋巴细胞克隆，使得识别自身组织的细胞克隆被清除，从而赋予了机体免疫系统识别“自我”和“非我”的能力。克隆选择学说与侧链学说在本质上基本一致，只是克隆选择学说提出了细胞克隆这一概念，并强调了其在抗体产生中的作用。
图1-10 克隆选择学说
淋巴细胞成熟过程中分化成表达不同受体的细胞克隆；未成熟淋巴细胞与相应抗原结合，则细胞克隆发生凋亡；成熟淋巴细胞与相应抗原结合，则细胞克隆发生扩增，形成特异性受体表达的细胞。
10．抗体独特型与抗独特型网络学说的提出 1974年，Niels Kaj Jerne在自己的自然选择学说和Burnet的克隆选择学说之后，提出了抗体分子的独特型和抗独特型免疫网络学说，认为抗原刺激机体产生抗体，抗体分子上的独特型决定簇在体内又能引起抗独特型抗体的产生，抗独特型抗体又可引起针对此抗独特型抗体的抗体，如此继续，在抗体和淋巴细胞中产生一个复杂的独特型与抗独特型级联网络，从而在免疫应答过程中发挥重要作用。
11．免疫系统的深度解析 1957年，Glick发现切除鸡的腔上囊（Bursa）会导致抗体产生缺陷，遂将来源于此器官的淋巴细胞称为B淋巴细胞或B细胞（B为Bursa的首字母）。1961年，Miller发现切除新生小鼠胸腺，会导致外周血和淋巴器官内淋巴细胞显著减少，免疫功能明显缺陷；Good在临床上观察到新生儿先天性胸腺缺陷亦有同样现象。遂将依赖于胸腺发育的细胞称为T淋巴细胞或T细胞（T为Thymus的首字母）。其后科学家们进一步证实，T细胞负责细胞免疫，B细胞负责体液免疫；T细胞与B细胞之间有协同作用；T细胞是一个不均一的细胞群，有辅助性T细胞、细胞毒性T细胞和调节性T细胞。20世纪70年代，在肿瘤免疫研究中发现了自然杀伤细胞（NK 细胞）。1973年，Steinman发现了树突状细胞（DC细胞），随后证实DC细胞是功能最强的抗原提呈细胞。科学家们还发现单核细胞突过内皮细胞进入组织器官后成为巨噬细胞，两者是同一细胞谱系发育的不同阶段。随着研究的深入，发现了更多的免疫细胞亚群，如γδT细胞、NK T细胞、B1细胞等，对免疫系统组成有了更全面的了解。