现代免疫学时期

1953年Watson与Grick揭示了遗传物质DNA的双螺旋结构，开创了生命科学研究的新时代，促进了分子生物学的迅速发展，极大地推动了分子免疫学的兴起，使得对免疫应答的认识从细胞水平逐渐发展到基因水平和分子水平。

1．抗体多样性的遗传学基础　1959—1962年Porter和Edelman发现了抗体的分子结构。1978年日本分子生物学家利根川进发现免疫球蛋白C区和V 区基因在胚系的DNA中是分隔的；V区包含了众多被分隔的基因片段：V 基因、D基因和J基因。V、D、J基因片段的重排是抗体多样性产生的最主要基础。C基因片段决定了免疫球蛋白的类、亚类和型。相同的VDJ基因序列与不同的C基因片段重组是免疫球蛋白类别转换的遗传学基础。膜型免疫球蛋白受体为B细胞的抗原识别受体（BCR）。

2．单克隆抗体技术的建立　1974年，Köhler G和Milstein C为了研究抗体多样性的遗传学基础，希望使生存周期较短的抗体产生细胞的生存周期得以延长，于是他们将抗体产生细胞与不能产生抗体的骨髓瘤细胞融合，以使抗体产生细胞永生化生长。为了特异筛选出杂交的融合细胞，他们将抗体产生细胞与次黄嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷的骨髓细胞进行融合，然后用含次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸腺嘧啶脱氧核苷（HAT）的培养基进行培养。氨基蝶呤能够阻断DNA的正常合成，所以次黄嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷的骨髓细胞不能存活；融合的杂交瘤细胞虽然其正常的DNA合成被阻断，但从抗体产生细胞获得了次黄嘌呤磷酸核糖转移酶这一DNA合成的替代途径，所以杂交瘤细胞得以存活；而抗体产生细胞本身无法长期存活。因此，存活的细胞克隆必然是融合的杂交瘤克隆，能够产生特异性单克隆抗体。单克隆抗体技术的问世，在免疫学发展史上具有里程碑意义。单克隆抗体如今已被广泛应用于生物医学基础研究和临床疾病的预防、诊断与治疗。(https://www.daowen.com)

3．免疫遗传学研究和MHC限制的发现　1948年美国遗传学家George Snell在同品系小鼠皮肤移植试验中发现了11 个与组织相容性关联的基因位点，其中H-2（Histocompatibility-2）位点最为重要，并由此提出了“主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）”这一概念。1958年法国科学家Jean Dausset从输血患者血清中首次检测出与H-2复合体相似的第一个人类白细胞抗原（HLA）。1963年Baruj Benacerraf发现，对某一特定抗原产生免疫应答的能力受到一种免疫应答基因（Ir 基因）的控制，并且证明Ir 基因位于小鼠H-2 中的Ⅰ区内。1974 年，Peter Doherty 和Rolf Zinkernagel发现病毒感染小鼠中的杀伤性T细胞（CTL）杀伤病毒感染细胞的前提是必须识别病毒感染细胞上的两个信号：一个来自病毒（特异性抗原），另一个来自细胞自身表达的MHC分子，这就是著名的T细胞识别的MHC限制学说。

4．免疫受体与受体信号传导的研究　在免疫球蛋白受体基因重排与重组发现之后不久，1984年，Mark Davis和Chien Saito克隆了T细胞受体（TCR）的基因。TCRβ链与免疫球蛋白重链基因，TCRα链与免疫球蛋白轻链基因的结构与重排极其相似。之后细胞因子及其受体、NK细胞受体等相继被克隆，免疫细胞通过其表面的免疫受体（TCR、BCR、NK细胞受体等）、细胞因子受体、固有免疫受体、死亡受体等，感受来自细胞外或细胞内的各种刺激，介导细胞信号传导，调节基因表达，从而产生相应的免疫应答反应。