HLA分子的基本结构和组织分布
经典的HLAⅠ类分子和Ⅱ类分子在组织分布、结构和功能上各有特点。
（一）HLA分子的分布
主要组织相容性抗原高表达于白细胞（主要是淋巴细胞和单核-巨噬细胞）因此被称为白细胞抗原（leukocyte antigen，LA），并用种属名作为前缀来区别不同种属，如人的主要组织相容性抗原称为人白细胞抗原（human leucocyte Antigen，HLA）。因为向T细胞提呈抗原需要MHC分子的表达，故只有MHC分子表达细胞具有向T细胞提呈抗原的能力。不同类型MHC分子的分布赋予了机体对不同类型感染因子的不同提呈方式，从而为机体提供全面的免疫保护能力。
经典HLAⅠ（A、B、C）类分子广泛地表达于几乎所有有核细胞的表面，成熟的红细胞一般不表达Ⅰ类分子。其在不同组织、细胞的表达水平不同，表达量最高的是淋巴细胞，巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞也高表达。相反，肺泡细胞、神经细胞、心肌细胞、肝细胞、成纤维细胞、肌细胞等低水平表达。绒毛外滋养层细胞不表达HLA-A和HLA-B分子。Ⅰ类分子分布的广泛性保证了各种细胞均具有把内源性抗原的递呈给CD8＋CTL的能力，尤其在抗病毒感染和抗肿瘤等方面起到重要作用。
经典HLA Ⅱ类分子（DP、DR、DQ）分布比较局限，仅表达于淋巴组织中的一些特定的细胞表面，如专职抗原提呈细胞（树突状细胞、巨噬细胞和B细胞）、胸腺上皮细胞和活化的T细胞等（表3-2）。故专职抗原提呈细胞组成性表达HLAⅡ类分子，可以将外源性抗原提呈给CD4＋T细胞，并启动适应性免疫应答。
表3-2 HLAⅠ类和Ⅱ类抗原的结构、组织分布和功能特点
注：β2m编码基因在15号染色体。
非经典的HLAⅠ类分子的分布有其特殊性，HLA-E、HLA-F、HLA-G分子在妊娠滋养层细胞上高表达，提示这类HLA分子与母胎耐受的形成有关。HLAⅠ、Ⅱ类分子除了分布在细胞表面，也可能出现于体液中，如血清、尿液、唾液、精液及乳汁中均已检出可溶性HLAⅠ、Ⅱ类分子。
（二）HLA分子的结构
每个MHC基因座位有多个外显子，分别编码MHC分子的胞外区、跨膜区和胞质区。外显子与MHC分子的对应关系和结构如图3-2。
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图3-2 经典HLAⅠ类和Ⅱ类分子及其编码基因的结构
L：前导序列 Tm：跨膜序列 C：胞浆序列
1．HLAⅠ类分子 HLAⅠ类分子是由重链（α链）和轻链（β链）经非共价键连接成的异二聚体。α链由经典HLAⅠ类基因（HLA-A、HLA-B、HLA-C基因）编码，分子量约45 kDa。β链的编码基因位于第15号染色体，分子量约12 k Da，由微球蛋白构成（β2m）。α链由胞外区、跨膜区和胞质区3部分组成。胞外区由各含90个氨基酸残基的α1、α2和α3，3个结构域组成。疏水性的跨膜区由25个氨基酸残基组成，以α螺旋穿过类脂双层。亲水性胞质区由30～40个氨基酸组成。
其远膜端的α1和α2结构域构成HLAⅠ类分子的肽结合槽，α3和β2m 属于免疫球蛋白超家族（IgSF）结构域。肽结合槽由2个α螺旋和1个由8条β折叠组成的片层结构构成，α螺旋为壁，β片层为底，共同构成一个两头封闭的凹槽结构。这是HLAⅠ类分子与抗原肽片段结合的部位，可容纳8～10个氨基酸残基（图3-2，图3-3）。形成深槽内部氨基酸的侧链主要通过盐键、氢键与抗原肽结合；位于深槽外部和表面的氨基酸是TCR识别的部位。Ⅰ类分子的多态性（即不同HLA 分子的结构差异）主要位于该区域，并因此决定不同HLAⅠ类分子所能结合并提呈抗原肽的存在差异。α3结构域的序列高度保守，是α链的非多态部分，是Ⅰ类分子与T细胞表面CD8分子的结合部位。
2．HLAⅡ类分子 HLAⅡ类分子是由α链（约33 kDa）和β链（约28 kDa）组成的异二聚体，2条多肽链的基本结构相似，均由胞外区、跨膜区和胞质区构成。α，β链胞外区可再分为2个各含90个氨基酸残基的结构域α1，α2和β1，β2。α和β链各有1个跨膜区，约含25个氨基酸残基的短的连接区，横跨细胞膜，使Ⅱ类分子能够镶嵌在细胞膜上；胞质区位于细胞膜内的结构区域，可参与细胞内外信息的传递。
其中α1和β1构成与Ⅰ类分子结构相似的肽结合槽，但其两端更为开放，可容纳13个或更多的氨基酸残基（图3-2，图3-3）。Ⅱ类分子的多态性主要集中于α1和β1，Ⅱ类基因的多态性决定其肽结合槽的生化特点，也决定了HLA Ⅱ类分子与抗原肽结合以及其被T细胞识别的选择性和亲和力。同Ⅰ类分子一样，该区域的多态性导致Ⅱ类分子与不同的抗原肽亲和力有差异，这与它递呈不同外源性抗原的能力相关。α2和β2属于Ig超家族成员，是Ⅱ类分子的非多态部分。在抗原提呈过程中，α2和β2是Th细胞中CD4分子与Ⅱ类分子结合的部位。
图3-3 HLAⅠ类和Ⅱ类分子抗原结合槽示意图
3．HLA与抗原肽的相互作用 HLA 分子以一定的亲和力与抗原肽结合为抗原肽-MHC分子复合物（peptide-MHC complex，p MHC）并表达于细胞（主要是APC）表面，供T细胞的TCR识别。将不同HLA 分子上结合的肽段进行洗脱测序，发现抗原肽和HLA分子的结合存在一定的规律，该规律主要体现为抗原肽与HLA 分子结合的相对选择性。与抗原肽互补结合的HLA抗原结合槽，带有2个或2个以上与抗原肽结合关键部位，称锚定位（anchor position）（图3-4）。抗原肽与HLA分子该位置结合的氨基酸残基，称锚定残基（anchor residue）。故HLA分子的锚定位与抗原肽的锚定残基间是否吻合决定了HLA分子的肽结合槽与抗原肽结合的牢固程度。与同一型别MHC分子结合的不同抗原肽，其锚定残基往往相同或相似，也就是说这些抗原肽有着一个特征性的共用基序（consensus motif），其他残基组成任意性较大。如与小鼠Ⅰ类分子H-2Kd相结合的抗原肽（9肽）的共用基序为：x Y*xxxxxx V／L*（式中Y*和V／L*为锚定残基，Y-酪氨酸，V-缬氨酸，L-亮氨酸；x为较大任意性氨基酸残基）。与不同型别MHC结合的抗原肽共用基序是不同的。不同型别MHC分子选择性与某些具有特征性共用基序的抗原肽结合，且处于抗原肽C-端的氨基酸无一例外地成为锚定残基，如与H-2Kd相结合的抗原肽共用基序为N-xYxxxxxxV／L-C（9肽）；与H-2Kb相结合的抗原肽共用基序为N-xxxxY／FxxL-C（8肽）。
图3-4 抗原肽与HLAⅠ类分子（A）和Ⅱ类分子（B）的结合及不同的锚定位残基结合
特定的HLA分子选择性地结合具有某共用基序的抗原肽，显示其一定的专一性。其意义在于：①具有某类HLA等位基因的个体，可能由于HLA分子抗原肽结合槽与锚定残基的不匹配，而对某种抗原不发生或仅发生低水平免疫应答；②不同的HLA分子有可能提呈同一抗原的不同表位，因而不同个体对同一抗原的应答强度产生差异；③对序列基序的认识有助于确定某种蛋白质能否被特定型别HLA分子所结合和提呈，为多肽疫苗的设计提供了可能性。