MHCⅠ类分子抗原提呈途径

内源性抗原主要通过MHCⅠ类分子途径加工与提呈（图3-6）。内源性抗原指在细胞内合成的抗原，主要包括胞内感染微生物（如病毒等）的病原体抗原（如病毒蛋白）、肿瘤细胞所表达的突变基因产物（肿瘤抗原）或过表达的基因产物。由于几乎所有的有核细胞均表达MHCⅠ类分子，故均具有通过MHCⅠ类分子途径加工和提呈抗原的能力。

图3-6　内源性抗原通过MHCⅠ类分子途径加工和提呈

（一）内源性抗原的加工处理和转运

胞内合成的内源性抗原在胞质中被处理和转运，主要通过胞质中的免疫蛋白酶体（immunoproteasome）进行降解。蛋白酶体是一种存在于胞质溶胶中的大分子蛋白质水解酶复合体，呈中空的圆柱体结构。泛素化的内源性抗原呈线性通过孔道后，在蛋白水解酶的作用下降解。IFN-γ等诱导细胞产生低分子量多肽（low molecular weight peptide，LMP），LMP取代蛋白酶体的催化亚单位，使之成为免疫蛋白酶体。免疫蛋白酶体酶解蛋白质的模式改变，降解泛素化蛋白，产生6～30个氨基酸残基大小、C端多为疏水性残基和碱性残基的抗原肽，从而利于其降解产生的抗原肽转运并与MHCⅠ类分子的肽结合槽结合。(https://www.daowen.com)

经蛋白酶体降解的抗原肽片段须进入内质网（ER）才能与MHCⅠ类分子结合，该过程依赖于ER的抗原加工相关转运体（transporter associated with antigen processing，TAP）。TAP是由2个6次跨膜蛋白（TAP1和TAP2）组成的异二聚体，共同在ER膜上形成孔道。胞质中的抗原肽先与TAP结合，然后TAP以ATP依赖的方式发生构象改变而开放孔道，主动转运抗原肽通过孔道进入ER腔内。TAP可选择性地转运适合与MHCⅠ类分子结合的含8～16个氨基酸且C端为碱性或疏水氨基酸的抗原肽，故TAP特别适合转运由免疫蛋白酶体分解的能与Ⅰ类分子结合的抗原肽。其也能将内质网中多余的抗原肽转运到胞质中。有研究发现TAP2缺陷与肿瘤细胞表面MHCⅠ类分子表达减少相关，由此导致肿瘤抗原提呈缺陷，是肿瘤免疫逃逸机制之一。

（二）MHCⅠ类分子的合成和组装

MHCⅠ类分子的重链（α链）和轻链（β2m）在粗面ER 中合成后，α链即和伴侣蛋白（chaperone）结合。伴侣蛋白包括钙连蛋白（calnexin）、钙网蛋白（calreticulin）和TAP相关蛋白（tapasin），它们参与α链的折叠以及β2m 链的组装，保护α链不被降解。其中tapasin介导新合成的MHCⅠ类分子与TAP的结合，有利于转入的抗原肽就近与MHCⅠ类分子结合。在伴侣蛋白参与下，MHCⅠ类分子组装为二聚体，其α链的α1及α2结构域构成抗原肽结合槽。

（三）MHCⅠ类分子的荷肽和抗原递呈

MHCⅠ类分子在伴侣蛋白tapasin的作用下与ER上的TAP相连，再与经TAP转运的抗原肽结合，形成抗原肽-MHCⅠ分子复合物（p MHCⅠ），通过高尔基体转运至细胞膜表面，提呈给CD8＋T细胞。内质网驻守的氨基肽酶（ER resident aminopeptidase，ERAP）能进一步修剪转入的抗原肽和内质网中合成的肽段，成为8～10个氨基酸，使抗原肽更适合与肽结合槽结合；羟基氧化还原酶Erp57则可催化MHCⅠα2功能区的二硫键断裂和重建，使肽结合槽更适合于结合抗原肽。