MHCⅡ类分子抗原提呈途径

外源性抗原主要通过MHCⅡ类分子途径加工与提呈（图3-7）。外源性抗原主要指来自细胞外的抗原，如被吞噬的细胞、细菌、细菌毒素或非己蛋白质抗原等。

图3-7　外源性抗原通过MHCⅡ类分子途径加工和提呈

（一）外源性抗原的摄取与加工处理

APC主要通过模式识别受体、补体受体和FcR识别外源性抗原，通过胞饮、吞噬、受体介导的内吞等方式内化和摄取抗原。摄取的外源性抗原被质膜包裹，在胞质中形成囊泡。摄取可溶性蛋白质抗原的囊泡称为内体（endosome）；而摄取的细菌等颗粒性抗原的囊泡称为吞噬体（phagosome）。它们在向胞质深部移动过程中，逐渐环境酸化（p H 下降），并与溶酶体融合成为吞噬溶酶体（或次级溶酶体）。同时，内质网内合成的MHCⅡ类分子经囊泡转运并与含有外源性抗原的内体或吞噬溶酶体融合，经酸化成熟后，形成一种富含MHCⅡ类分子的溶酶体样细胞器，称为MHCⅡ类小室（MHC classⅡcompartment，MⅡC），是外源性抗原加工和MHCⅡ类分子的荷肽部位。吞噬溶酶体中含有组织蛋白酶（cathepsins，Cath）、过氧化氢酶、核酸酶、糖苷酶、脂肪酶、磷脂酶和磷酸酶等多种酸性水解酶，在外源性抗原加工中起重要作用的是Cath L和Cath S。它们在酸性环境下活化，可使蛋白抗原降解为13～18个氨基酸甚至长达30个氨基酸的肽段，适合与MHCⅡ类分子结合。

（二）MHCⅡ类分子的合成和转运(https://www.daowen.com)

MHCⅡ类分子α链和β链在粗面ER中合成，并在钙连蛋白参与下折叠成异二聚体，插入粗面ER膜中。粗面ER膜上存在Ⅰa相关的恒定链（Ⅰa-associated invariant chain，Ⅰi链），与MHCⅡ类分子结合，形成九聚体（αβⅠi）3复合物。Ⅰi链的作用是：①参与α链和β链折叠和组装，促进MHCⅡ类分子二聚体形成；②阻止粗面ER中内源性肽与MHCⅡ类分子结合；③促进MHCⅡ类分子从ER移行，经高尔基体，形成富含MHCⅡ类分子的囊泡，进入MⅡC。在MⅡC中Ⅰi链被部分降解，仅在MHCⅡ类分子抗原肽结合槽中残留一小段，称为Ⅱ类分子相关的恒定链多肽（classⅡ-associated invariant chain peptide，CLIP），以阻止其他肽与肽结合槽结合。

（三）MHCⅡ类分子的荷肽和抗原递呈

MHCⅡ类分子的α1和β1功能区折叠为2个α螺旋和1个β片层，形成抗原肽结合槽，其两端为开放结构，使得与之结合的多肽在N 端及C端可适当延伸，最适的多肽长度在13～18个氨基酸之间。存在于MⅡC中的MHCⅡ类分子，其肽结合槽由CLIP占据，故不能与抗原肽结合。而HLA-DM 分子（属非经典MHCⅡ类分子）可使CLIP与肽结合槽解离，并结合具有更高亲和力的抗原肽，与MHCⅡ类分子结合为复合物。抗原肽-MHC-Ⅱ类分子复合物（p MHCⅡ）随MⅡC向细胞表面移行，通过胞吐作用（exocytosis）表达于细胞表面，供CD4＋T细胞识别，完成外源性抗原肽提呈过程。在细胞表面的中性环境下，Ⅱ类分子／抗原肽复合物形成一种更为紧密和稳定的状态，细胞外液中的肽很难置换Ⅱ类分子中的肽。

HLA-DM 在MHCⅡ类分子荷肽过程中起到重要的辅助作用，可以破坏CLIP 与MHCⅡ类分子抗原肽结合槽的结合，帮助Ⅱ类分子与抗原肽结合，还促使对Ⅱ类分子亲和力低的肽从Ⅱ类分子中解离，保证了Ⅱ类分子与亲和力较高的肽结合。DM 的这种选择作用称为“editing”。如果HLA-DM 基因突变，则APC表面的Ⅰi-MHCⅡ类分子复合物比例增高，抗原提呈功能受到影响。HLA-DM 的功能也受到另一类非经典MHCⅡ类分子HLA-DO的调节。HLA-DO 通过与HLA-DM 形成复合物，负向调节HLA-DM 功能，负向调节CLIP的解离过程。可能有利于更多种类的抗原片段的提呈，有助于对自身抗原的耐受。

部分外源性抗原肽也可不通过Ⅰi依赖性途径与MHCⅡ类分子结合，部分短肽直接与胞膜表面的空载MHCⅡ类分子结合后被提呈。一些抗原被内吞入细胞内，在MⅡC中被降解为多肽，随后与再循环至胞内的空载MHCⅡ类分子结合，形成稳定的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，再转运至细胞膜被递呈。