心脏病心肌能量代谢改变

当氧供下降时，葡萄糖摄取及糖酵解途径流量增强，无氧代谢增强。乳酸脱氢酶催化丙酮酸还原成乳酸，重新生成NAD+。增多的乳酸如果能被冠脉循环血及时带走，并不会产生严重后果。机体可通过两种机制短时维持ATP浓度：①ATP可由肌酸激酶反应进行补充，胞内乳酸含量增加，酸度提高可促进反应向右进行，有利于重新生成ATP，这一步骤仅能暂时维持ATP浓度。②糖酵解途径流量增加，此时腺苷酸激酶反应发挥重要作用。AMP是6-磷酸果糖激酶-1变构激活剂，该酶是糖酵解途径重要的调节点，可以明显提高糖酵解速率。AMP、儿茶酚胺激活糖原磷酸化酶，阻碍糖原的合成。糖原的分解产物磷酸单糖亚基转变为6-磷酸葡萄糖后进入糖酵解途径。每个糖原性葡萄糖分子可产生3个ATP，但糖原合成时消耗一个ATP，净生成两个ATP。

轻度心肌缺血时，心肌的能量没有明显的变化。中度心肌缺血时，心肌细胞的糖酵解加速，同时游离脂肪酸的氧化增强，葡萄糖的氧化磷酸化过程受到抑制。重度心肌缺血时，游离脂肪酸和葡萄糖的氧化均受到抑制，此时葡萄糖酵解提供的少量ATP成为维持心肌细胞存活的唯一来源。所以，在中重度缺血时，葡萄糖的氧化磷酸化与无氧糖酵解是不匹配的，此时游离脂肪酸氧化增强会加重心肌的缺氧和细胞内酸中毒，从而可能加重心肌细胞的损伤，或导致心肌细胞死亡。(https://www.daowen.com)

心力衰竭是在心脏能量代谢障碍等多种致病因素的作用下形成的。急性缺血缺氧使能量代谢发生改变，但起关键作用的是心脏能量代谢重构。根据耗氧量与ATP的关系，衰竭心脏优先利用葡萄糖，其机制涉及基因表达的改变。基因表达水平与β-氧化、线粒体脂肪酸跨膜转运、线粒体解耦联蛋白2下降等有关，这些改变主要反映在蛋白水平上，预示衰竭心脏难以进行氧化代谢。心脏氧化代谢调节过程中过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）及其辅助激活剂（PGCs）发挥重要作用。PPARs（PPARγ1、PPARγ2、PPARγ3）以及PGCs（PGC-1α、PGC-1β、PERC）在能量代谢的长期调节中具有重要意义。在心力衰竭早期阶段，氧化脂类的能力下降可能造成“脂毒性”，主要是由于脂类氧化中间产物及三酰甘油聚集造成的，对细胞具有毒性作用。总腺嘌呤核苷酸（TAN，ATP+ADP+AMP）及肌酸池（磷酸肌酸、肌酸）在心力衰竭过程中逐渐丢失，同时氧化应激不断增高。总肌酸发生变化以获取更多的自由能，其增多或减少都可以影响心脏功能。ATP浓度的减少可以通过AMP成比例的增加得以补充，主要在腺苷酸激酶催化完成。AMP激活蛋白激酶（AMPK）能够磷酸化羧化酶，抑制其活性，提高FA的β氧化。AMPK是一种细胞能量状态的感受器，基于ATP／AMP的变化，在心肌细胞的能量平衡中起关键作用。能源或氧供不足，ATP／AMP下降，激活AMPK。在运动和低氧状态下，AMPK显著增加。AMPK磷酸化6-磷酸果糖激酶-2，二磷酸果糖浓度增加可激活6-磷酸果糖激酶-1，促进糖酵解。心力衰竭时心肌中ATP酶的活性可降低20%～40%，使心肌能量的利用发生障碍，心肌收缩力因而减弱。在心力衰竭早期，葡萄糖的利用增加，而游离脂肪酸的利用可以没有变化，或仅有轻度增加。重度心力衰竭时，游离脂肪酸的利用明显减少。同时，由于重度心力衰竭时可有胰岛素抵抗，葡萄糖的利用也会减少。心力衰竭时还可能有线粒体结构异常，氧化磷酸化过程受损，线粒体中电子转运链复合物活性和ATP的产生均降低或减少。严重心力衰竭时，心肌中ATP水平可降低30%～40%，磷酸肌酸水平可降低30%～70%，同时肌酸转运体功能也降低。高能磷酸化合物减少和肌酸激酶系统活性降低，可导致转运至肌原纤维的能量减少，最终导致心肌的收缩储备降低。