二、内皮素

内皮素（endothelin，ET）是一类含21个氨基酸的多肽，由血管内皮细胞生成和释放。至今已知内皮素家族至少有三个成员，即内皮素1（ET-1）、内皮素2（ET-2）和内皮素3（ET-3）。目前已分离出ET A、ET B、ET C三种受体，它们属于G蛋白耦联的视紫红质受体超家族成员，与ET-3相比，ET-1和ET-2与ET A受体具有高亲和力。ET B受体对ET-1、ET-2、ET-3的亲和力相近。绝大多数心血管疾病的发生都与局部内皮素系统的激活有关。

内皮素广泛分布在中枢神经系统、外周神经节细胞内，在循环、内分泌等系统，是重要的神经递质和神经肽，对心血管也有重要作用。ET-1引起血压升高主要是由于血管收缩引起外周阻力升高所致。不同器官、组织对ET-1敏感性是不同的，肠系膜和肾脏的血管对ET-1最敏感。静脉的血管平滑肌比动脉平滑肌敏感。ET与血管升压素（AVP）两者之间既有协同作用又有拮抗作用。内皮素的促有丝分裂作用可使血管平滑肌细胞形成高血压所致的肥大。阻断内皮素的作用可延缓血管壁肥厚等血管重构。在ET-1和血管紧张素系统之间存在着密切而复杂的相互作用。血管紧张素Ⅱ促进内皮细胞分泌内皮素增加。ACE-1也能够通过缓激肽的增加来减少内皮素的释放。内皮素也能够刺激血管平滑肌细胞的移行和增生，从而促进动脉粥样硬化的进程。氧化修饰的低密度脂蛋白可使巨噬细胞产生ET-1，从而增加内皮素形成和释放。心肌缺血能够增加心肌细胞中内皮素的释放和血管作用的强度。内皮素有强烈的收缩冠脉效应，也有使血管增生的特性，长期应用内皮素拮抗剂治疗对逆转病变冠状动脉结构是有益的。

ET A受体可引起内皮素的缩血管效应并刺激心房利钠肽分泌，而ET B受体则引起内皮素所致的血管舒张和肾素-血管紧张素系统的激活。内皮素浓度的增加与左室舒张末容积、左房压力和肺动脉压力等的增加程度密切相关。内皮素受体密度的增加，则主要是ET-A亚型受体——心脏组织中最主要的亚型受体的上调。内皮素产量的增加和受体的上调在CHF的恶化中分别起直接和促进的作用。内皮素增加血管平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞等的DNA合成，引起原癌基因的表达和细胞的增生、肥大。(https://www.daowen.com)

内皮素作为一种强烈的缩血管因子和促有丝分裂药物，与多种心血管疾病密切相关。内皮素拮抗剂不但有助于阐明内皮素在一般生理学过程中和多种病理学条件下的效应，而且也提供了一种新的治疗手段。