中西药物联用的相互作用机制

大部分中药无论以何种形式使用，在体内均以化合物形式发挥其药理作用，在代谢过程中，均可能与西药发生作用，从而改变药物的药理学特性，产生中西药物相互作用。当然，绝大多数情况下，这种相互作用是协同增加药效的，但是小部分不良反应仍不容忽视。

在影响药物代谢与分布过程中，肝药酶CYP450酶系与近来研究颇热的转运体占据了主导地位。如银杏对硝苯地平的主要代谢酶CYP3A4产生了抑制效应，导致后者在体内的代谢减慢，血药浓度增加，从而对硝苯地平发挥了增效的作用。银杏增加CYP2B1／2、CYP3A1／2以及CYP1A1的蛋白、基因表达，当它和经这些酶代谢的化学药物联用时，可能导致化学药物在体内代谢加快，药物疗效降低。在上述可能产生不良反应的中西药物联用中，前几类均能通过对药物理化性质的分析加以规避。而对于肝药酶或转运体的中西药物相互作用研究尚处于起步阶段，常常容易被忽略而发生潜在的不良反应。

中药和西药联用时不可避免地存在药物代谢性相互作用，且多与细胞色素P450酶系相关。中药可以通过对CYP450酶的活性产生抑制／诱导效应，使相应的CYP450代谢酶的底物（化学药物）或其活性产物在体内血药浓度升高，导致化学药物的疗效增强。但是，中药升高西药血药浓度的同时，也可能导致治疗窗狭窄和药物体内蓄积，从而引发或加重化学药物毒副反应。此外，中药也可能通过对CYP450的影响使西药活性物质代谢速率增快或减少母体向活性产物转化，导致药物效价降低。以心血管科常用中成药及中药制剂为例，对CYP450酶系均有不同程度的作用，在与西药联用时可能发生潜在的相互作用，使用时须提高警惕。

药物的临床效应不仅受到CYP450酶系代谢的影响，还受到转运体的影响。近年来的研究提示，膜转运体在药物代谢、药物分布过程中占据非常重要的作用。介导细胞对药物摄入的转运体有：有机阴离子转运蛋白（organic anion transporter，OAT）、有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptides，OATP）、有机阳离子转运蛋白（organic cation transporter，OCT）、新型有机阳离子转运蛋白（organic cation carnitine transporters，OCTN）等。介导细胞对药物外排的转运体包括：多药耐药蛋白（multidrug resistance protein，MDR），其中MDR1又称为P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）；多药耐药相关蛋白（multi-drug resistance associated protein，MRP）；乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）；胆酸盐外排转运蛋白（bilesalt export pump，BSEP）等。其中，OATP1B1作为OATP的亚型，参与了绝大多数他汀类药物的转运。研究发现，瑞舒伐他汀的血药浓度在应用黄芩苷后显著降低，表明黄芩苷对人体OATP1B1转运体活性有显著的诱导作用，并且该效应与OATP的基因多态性相关。Pgp主要以极性方式分布在具有分泌、排泄作用的内皮细胞的表面，如肝脏胆小管、肾脏近端肾小管、小肠、结肠黏膜柱状细胞等，对药物的分布、代谢和排泄产生重要的影响。抑制P-gp可使胆汁排泄的小檗碱量减少；使用P-gp的诱导剂可降低地高辛、华法林等的血药浓度。因此，P-gp作为安全屏障维持着人体正常生理环境，调控P-gp有助于改善药物的安全性、有效性及生物利用度。芍药甘草汤及其组成芍药、甘草能非竞争性地抑制P糖蛋白，从而造成维拉帕米血清药物浓度降低。(https://www.daowen.com)

药物代谢酶研究对于解析“十八反”“十九畏”中药的配伍禁忌也具有一定的意义。如对苦参与藜芦的研究发现，藜芦单用可诱导大鼠肝微粒体CYP2C11的表达，与苦参合用后却使CYP2C11的表达下降；苦参单用可诱导CYP2B1基因的表达，而苦参-藜芦配伍后却显示了微弱的抑制作用。

总之，中西药物相互作用的临床药理学研究有待进一步深化，只有做到真正意义的中西医结合，而不是形式上的简单结合，中西医结合临床治疗学才可能真正出现长足的发展。