第一节　打击假说

NAFLD的病理过程由轻到重分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四个阶段，其发病机制极为复杂，是当前该病研究的热点之一，但其机制仍处于假说阶段。NAFLD的不同发展阶段中，NAFL主要是脂肪变，发展为晚期肝病的很少，但有20%～25%的患者会进展为NASH。若存在坏死性炎症改变，其肝纤维化进展更迅速。1998年Day和Jame提出的“二次打击”学说已成为当下研究推崇的解释该病发生机制的主要理论。该假说涉及NAFLD不同发展阶段的机制，且演变过程不可分割而论。

肝脏在脂类代谢、FFA的输入及脂类和脂蛋白的贮存和输出等方面起着核心作用。NAFLD与代谢综合征密切相关，其“共同土壤”是胰岛素抵抗（IR）。IR导致肝脏脂肪沉积，成为NAFLD发病中的首次打击。在此基础上发生的氧化应激和脂质过氧化损伤，成为NAFLD发病中的第二次打击，从而导致肝脏的炎症。脂肪性肝炎的持续存在（炎症-坏死的循环），或其他因素的打击将使肝脏细胞外基质的合成大于降解，从而造成肝脏的纤维化。

一、一次打击

一次打击主要是促进脂肪在肝脏中的堆积。IR是一次打击的中心环节，它使得激素敏感性脂肪酶的抑制作用下降，导致脂肪组织动员，FFA的摄取和积聚增多。在正常的机体代偿过程中，FFA可大量转换为TG；但当FFA大量产生时，载脂蛋白耗竭，TG无法运出，脂肪在肝细胞中贮存。研究发现，所有NAFLD患者都存在周围组织和肝脏的IR，其严重程度与NAFLD病情进展相关而不一定伴有糖耐量异常或肥胖。随着病情的进展，过多的FFA在线粒体内参与β氧化，导致β氧化超载，多余的FFA在肝细胞中蓄积，加重肝细胞的脂肪变性。IR主要通过加强周围组织脂肪分解和高胰岛素血症形成对肝细胞的第一次打击。正常情况下，胰岛素与胰岛素受体结合，通过促进胰岛素受体底物（IRS）的酪氨酸磷酸化而发挥作用。但IR时，脂肪分解加强，FFA增多，阻断了酪氨酸磷酸化的细胞信号，导致异常的丝氨酸和苏氨酸磷酸化非信号转导，从而加重胰岛素抵抗。同时，增加的FFA也可直接经门静脉排至肝脏，造成肝细胞内FFA蓄积。虽然目前对IR的研究很多，但其确切的始发部位和强度的精确测定还需要进一步研究。

二、二次打击

二次打击主要是促进肝脏纤维化的发展。经第一次打击后的肝细胞在伴存或继发的IR、TG储积、FFA增多、细胞色素P450（cytochrome P450，CYP，如CYP2E1、CYP4A）表达增强、肝细胞能量储备不足等情况下极易发生氧化应激。TG的过量储积和FFA在线粒体的大量氧化将产生过多的超氧阴离子和活性氧（reactive oxygen species, ROS），而ROS通过调节线粒体膜通透性转变、诱导细胞凋亡、产生一系列细胞因子以及炎性黏附因子等引起肝组织的纤维化，也可以与多价不饱和脂肪酸结合引起脂质过氧化。脂质过氧化物不仅使内源性ROS增加，毒性增强，还可抑制抗氧化系统，增加对外源性过氧化物损害的敏感性，并诱导中性粒细胞浸润，激活Kupffer细胞释放TNF-α，引起肝细胞内DNA、蛋白质和脂质的变性、积聚及Mallory小体形成，最终导致脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化的形成。