二、人乳头瘤病毒

二、人乳头瘤病毒

乳头瘤病毒较大，主要致病性病毒是人乳头瘤病毒（HPV）。

（一）生物学特性

HPV球形，直径52～55 nm，20面体立体对称，衣壳由72个壳微粒组成，无包膜。病毒基因组是超螺旋双链环状DNA（图20-2）。

图20-2　人乳头瘤病毒形态

HPV有100余型，各型之间的DNA同源性均小于50%。凡同源性大于50%且有限制性内切酶片段明显不同者称为亚型。

HPV对皮肤和黏膜上皮细胞具有高亲嗜性，增殖的病毒只能在皮肤上层的细胞核中查到，在基底层细胞内仅发现拷贝的病毒核酸，晚期基因表达（衣壳蛋白）被限定在上皮细胞的最上层。由于在病毒复制的过程中需依赖特殊阶段的上皮细胞因子，与细胞的分化阶段密切相关，以致使体外组织培养系统的建立极为困难。病毒DNA复制主要发生在皮肤棘层和颗粒层，并诱导上皮增殖，表皮增厚，伴有棘层增生和表皮角化。上皮的增殖形成乳头状瘤，也称为疣。病毒DNA的一段游离基因常能插入宿主染色体的任意位置，而导致细胞转化。

（二）致病性和免疫性

HPV根据感染部位不同可分为嗜皮肤性和嗜黏膜性两大类，两类之间有一定交叉。

皮肤受紫外线或X射线等照射造成的很小损伤，以及其他理化因素造成的皮肤、黏膜损伤均可为HPV感染创造条件。传播主要通过直接接触感染者的病变部位或间接接触被病毒污染的物品。生殖道感染与性行为，尤其与近期性行为关系密切，HPV阳性率与性伙伴数量呈正相关，故HPV引起的生殖道感染是性传播疾病（STD）之一。母婴间垂直传播见于生殖道感染的母亲在分娩过程中感染新生儿。

HPV由于型别及感染部位不同，所致疾病不尽相同，包括寻常疣、跖疣、扁平疣、生殖道湿疣和喉部乳头瘤等。

皮肤疣　包括寻常疣、跖疣和扁平疣。一般而言，皮肤表面的疣大多属于自限性和一过性损害，而且病毒仅停留于局部皮肤和黏膜中，不产生病毒血症。1、2、3和4型常见手和足部角化上皮细胞感染，引起寻常疣，多见于少年和青春期。7型常感染屠夫及卖肉人的手部皮肤，引起肉贩疣；扁平疣常由3、10型引起，多发于青少年颜面及手背、前臂等处。

尖锐湿疣　主要由6、11型感染泌尿生殖道引起，称为生殖器疣，也称为尖锐湿疣。该病是性传播疾病，近年发病率有逐年增高趋势。女性感染部位主要是阴道、阴唇和宫颈，男性多见于外生殖器及肛周等部位。由于6、11型属低危型，故尖锐湿疣很少癌变。(https://www.daowen.com)

宫颈癌等生殖道恶性肿瘤16、18、31、33、45、51、52等型别是高危型乳头瘤病毒，可引起宫颈、外阴及阴茎等生殖道上皮内瘤样变，长期可发展为恶性肿瘤，最常见为宫颈癌。子宫颈癌是女性第二大常见癌，每年大约有50万新病例。与子宫颈癌发生最相关的是16和18型，是高危型HPV。

6型和11型常引起儿童咽喉乳头瘤，虽然属良性瘤，但严重者可因阻塞气道而危及生命。57型与鼻腔良、恶性肿瘤有关，12型和32型等与口腔癌有关。

HPV感染并非子宫颈癌发生的唯一因素，如被感染过程中宿主基因突变，或野生型p53基因突变，或环境中其他因素的作用等均对宫颈癌的发生、发展产生影响。

（三）微生物学检查

HPV感染有典型临床损害时可根据临床表现迅速做出诊断，但亚临床感染时则需进行组织细胞学、免疫学、免疫组化和分子生物学等实验室检测。

1.DNA杂交　HPV分型和实验室诊断可采用DNA分子杂交，即从细胞样品中提取DNA，变性后点样到滤膜上，用标记的特异性探针与滤膜上的病毒DNA进行斑点杂交，此法可检测到约50个HPV基因组拷贝；在组织切片上原位杂交可检测每个细胞至少10～15个病毒基因拷贝，一般使用共有序列或型特异性探针。也可用DNA印迹法，这是最可靠的方法。

2.PCR　以HPV DNA特异性的保守区分别设计各型引物进行PCR扩增，再用特异性探针杂交方法检测扩增产物，此法用于HPV感染的快速诊断，是特异、敏感方法，已被广泛采用。

3.血清学试验　以人工合成的病毒蛋白表位的抗原或基因工程表达的HPV L1和L2结构蛋白形成病毒样颗粒（VLP）为抗原，设计VLP-ELISA法，或用表达的融合蛋白为抗原，用蛋白印迹法检测病人血清中的抗体。

（四）防治原则

加强性安全教育和社会管理，对控制感染、减少生殖器疣和宫颈癌的发生有重要意义。对临床病人的防治效果难于评价，一方面皮肤和黏膜部位的疣可自发消退，另一方面疣很容易复发。对寻常疣和尖锐湿疣可用局部药物治疗（如5%5-F尿嘧啶、干扰素、左旋咪唑等，但易复发）、冷冻治疗、激光治疗、微波治疗、电烧治疗、手术治疗等疗法去除。但由于HPV与子宫颈癌密切相关，对其有效的防治方法成为国内外关注的焦点。用基因工程表达的L1和L2蛋白形成的VLP疫苗或用编码E7、L1的基因制备成（治疗型）DNA疫苗也有试用于临床的报道，获得一定防治效果。但对喉头乳头状瘤必须采取外科手术切除。