补体系统的激活
补体系统各成分通常以非活性状态存在于血浆中，只有在一定条件下被激活后，才能表现出各种生物学活性，补体激活的基础是蛋白质分子发生的分解或合成化学反应。由于补体分子全都是蛋白质，而且组成蛋白质分子肽链的小分子氨基酸之间可以分开或者结合，因此形成蛋白质的分解或合成反应。非活性状态的补体经过蛋白质的化学反应转化为有活性状态的补体称为激活（或活化）。反之，有活性状态的补体也可以经过蛋白质的化学反应转化为无活性的补体，称为失活（或活化）。
补体系统的激活主要有3条途径，即经典激活途径（或称传统激活途径）、MBL途径和替代激活途径（或称旁路激活途径）（图33-1）。
图33-1 补体三条激活途径示意图
（一）经典激活途径
在尚未形成获得性免疫即未产生抗体之前，MBL途径和替代途径即可活化，参与集体的非特异性免疫效应。因此，经典途径的活化往往发生在MBL途径和替代途径之后。
免疫复合物（IC）依次活化C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3和C5转化酶，这一激活途径称为经典途径。它是抗体介导的体液免疫应答的主要效应方式。补体系统经典途径的活化过程可人为地分为3个阶段，即识别阶段、活化阶段和膜攻击阶段。激活补体经典途径的物质主要为抗原抗体复合物。
1.识别阶段 经典途径的识别阶段是指C1分子识别抗原抗体复合物并且被活化，形成C1蛋白酶的阶段。C1是一个较大的多聚体复合物，由1个C1q分子、2个C1r分子和2个C1s分子在Ca2＋的作用下连接而成。其中C1q起到了识别作用，其他两部分具有催化作用。当IgG或IgM类抗体与相应抗原形成复合物后，Ig构型发生变化，使IgG的CH2或IgM的CH3功能区上的补体结合点暴露，C1q与之结合。游离的或可溶性的IgG、IgM是不能激活经典途径的。
研究发现，当C1q结合2个以上的Fc段时才能启动补体系统的活化。
当C1q与抗原抗体形成的复合物结合后，C1q构象发生改变，促使与之紧密结合的2分子的C1r活化。活化的C1r具有丝氨酸蛋白酶的活性，能切断C1s分子内的一个肽链而形成有活性的C1s，此即C1蛋白酶。C1蛋白酶的天然底物是C4和C2。
2.活化阶段 经典途径的活化阶段是指形成C3转化酶和C5转化酶的阶段。C1蛋白酶形成后，作用于其底物C4，是指裂解为C4a和C4b两个片段，此时C4b与免疫复合物及靶细胞结合，如未能结合C4b很快失去活性，C4a即游离于液相中。C2与结合在细胞膜上的C4b有很强的亲和力，一旦结合形成C4b2，即对C1s敏感，使C2裂解为C2a和C2b两个片段。C2a很快与C4b结合形成C4b2a，C2b则游离于液相中。C4b2a即C3转化酶，可以使C3裂解为C3a和C3b两个片段。C3a游离于液相中，具有趋化作用和过敏毒素作用。大部分的C3b与水分子作用，变成无活性的iC3b，不再参与补体级联反应，只有10%左右的C3b与C4b2a结合形成C4b2a3b，即C5转化酶。
3.膜攻击阶段 膜攻击阶段是指形成膜攻复合物（MAC）使靶细胞溶解的阶段。
C5转化酶形成后，使C5裂解为C5a和C5b两个片段，C5a游离于液相中，具有较强的过敏毒素作用和趋化作用，C5b则仍结合在细胞膜上，但其活性极不稳定，易于衰变而失去活性。C5b易于与C6结合形成C5b6，而且较为稳定，再与C7结合成C5b67（C567）时更加稳定，不易从细胞膜上解离下来。C567既可以吸附在已致敏的细胞膜上，也可以吸附在邻近未经致敏的细胞膜上。C567无酶的活性，但其分子排列方式有利于吸附C8形成C5678复合物，该复合物牢固地附着于细胞表面，但其溶细胞能力有限。
C5678复合物可结合12～15个C9分子形成C56789，即膜攻复合物（MAC）。当C5b67结合在细胞膜上时，细胞仍然完整无损，只有在C8吸附之后才会出现轻微损伤，当C9结合上以后，可形成一个贯通靶细胞膜的管状通道，加速了细胞膜的损伤过程。MAC在细胞膜上形成的小孔使得小的可溶性分子、离子以及水分子可以自由透过细胞膜，但蛋白质之类的大分子却难以从胞质中逸出。结果是水和离子内流，并最终导致胞内渗透压降低，细胞溶解。
（二）补体活化的MBL途径（图33-1）(https://www.daowen.com)
补体活化的MBL途径与经典途径的过程基本类似，但其激活起始于炎症期产生的蛋白，而并非依赖于抗原抗体复合物的形成。
在病原微生物感染的早期，体内巨噬细胞和中性粒细胞可以产生TNF-α、IL-1和IL-6，从而导致机体发生急性期反应，并诱导肝细胞合成与分泌急性期蛋白，其中参与补体激活的有甘露聚糖结合凝集素（MBL）和C反应蛋白。MBL是一种改依赖性糖结合蛋白，可与甘露糖残基结合。正常血清中MBL水平极低，在急性期反应时，其水平明显升高。MBL与C1q虽不具有氨基酸序列上的同源性，但二者的分子结构类似。MBL首先与细菌的甘露糖残基结合，然后与丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP-1、MASP-2）。MASP具有与活化的C1q同样的生物学活性，可水解C4和C2分子，继而形成C3转化酶，其后的反应过程与经典途径相同。这种补体激活途径被称为MBL途径。
此外，C反应蛋白也可以与C1q结合并使之激活，然后依次激活补体其他成分。
（三）替代激活途径
替代激活途径又称旁路激活途径，与经典激活途径不同之处是在激活过程中越过了C1、C4和C2，而在B因子和D因子的参与下直接激活C3再完成C5～C9各成分的连锁反应。另外，激活补体替代途径的物质不是抗原抗体复合物，而是细菌细胞壁中的脂多糖，以及肽聚糖、磷壁酸、多糖和凝聚的IgA及IgG4等。替代激活途径一般在细菌感染的早期、特异性抗体产生之前即可发挥作用，因此是机体早期抗感染免疫的机制之一。
1.替代途径的启动 正常情况下，血浆中的C3可被蛋白水解酶持续不断地缓慢裂解为C3b，且易被I因子灭活。当Mg2＋存在时，C3b可与B因子结合形成C3bB。B因子是D因子的底物。此时C3bB中的B因子被D因子分解为Ba和Bb两个片段，Bb与C3b结合形成C3bBb，Ba则游离于液相中。
2.替代途径的激活 C3bBb的形成即为C3转化酶，可以使C3裂解为C3a和C3b。但在生理情况下C3bBb复合物中的Bb易被H因子置换从而使C3b与Bb解离。解离后的C3b或游离的C3b极易被I因子灭活。因此在无激活物质的情况下，C3bBb保持在极低的水平，不能大量裂解C3，也不能激活后续的补体成分。
替代途径的激活在于激活物质（如细菌脂多糖、肽聚糖等）的出现。目前认为，激活物质的存在为C3b或C3bBb提供不易被I因子灭活的微环境时，替代途径进入正式激活阶段。
C3bBb复合物形成后，半衰期很短。当其与血浆中的P因子（备解素）结合形成C3bBbP时，半衰期延长，且更为稳定，成为活性更强的C3转化酶，再使C3大量裂解。大量形成的C3b与C3bBb结合形成C3bBb3b（或称C3bnBb），其功能与经典途径中的C4b2b3b一样具有C567转化酶的活性，使C5裂解为C5a和C5b两个片段。
3.膜攻复合物的形成（表33-1） 膜攻复合物是直接参与靶细胞损伤的成分，其形成过程和功能与经典途径相同。
表33-1 补体3种激活途径的区别