艾滋病合并隐球菌脑膜炎

一、艾滋病合并隐球菌脑膜炎标准住院流程

（一）适用对象

第一诊断为艾滋病合并隐球菌脑膜炎（ICD-10：B20.5）。

（二）诊断依据

根据《实用内科学》（第15版，林果为、王吉耀、葛均波主编，人民卫生出版社，2017）及美国《成人和青少年HIV感染合并机会性感染防治指南（2018）》、2010年美国感染病协会（IDSA）《隐球菌病临床管理实践指南》、2018年《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》等制订。

1.临床表现　亚急性或慢性起病，发热、头痛、呕吐、视物模糊、意志障碍、可有运动障碍等。

2.体征　意识障碍，脑膜刺激征阳性，可出现病理反射，可有肌力与肌张力的改变。

3.辅助检查　脑脊液糖与氯化物低，蛋白高，细胞数增多，但脑脊液常规和生化也可完全正常；脑脊液墨汁染色可见隐球菌，脑脊液隐球菌培养阳性；脑脊液及血液隐球菌乳胶凝集试验阳性。

（三）治疗方案的选择及依据

根据2010年美国感染病协会（IDSA）公布的《隐球菌病临床管理实践指南》、美国《成人和青少年HIV感染合并机会性感染防治指南（2018）》，艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者应在诊断后立即给予抗隐球菌治疗。过早开始抗病毒治疗会增加病死率，故至少推迟至完成抗隐球菌巩固期治疗后，一般以4～6周为宜。

1.抗隐球菌治疗　分为诱导期、巩固期和维持期间三个治疗阶段。首先联合使用两性霉素B（AMB）［0.5～0.7mg（／kg·d）］和5-氟胞嘧啶［100mg（／kg·d）］进行4周的诱导期治疗，在治疗4周后建议进行脑脊液检查以明确脑脊液是否达到无菌，如果4周后脑脊液培养仍为阳性则应延长诱导治疗的时间。再使用氟康唑（FLU）（600～800mg／d）或AMB［0.5～0.7mg／（kg·d）］进行6～8周的巩固期治疗。巩固期后继续使用FLU（200mg／d）或伊曲康唑（ITR）（400mg／d）进行至少一年的维持治疗，维持治疗满1年，且抗病毒治疗后CD4+T细胞计数＞100／μl并持续至少6个月，可考虑停止氟康唑长期维持治疗。对于伴有肾脏疾病的患者，可选用两性霉素B脂质体（LAMB）进行诱导阶段的治疗。对于不能耐受FLU的患者可选用ITR或伏立康唑（VOR）。应注意唑类药物有致畸作用，孕妇和儿童慎用。

也可开始使用AMB和5FC达2～3个月，而后根据病情改为FLU（400mg／d）巩固治疗（疗程根据病情而定），最后再使用FLU（200mg／d）进行6～12个月的维持治疗。在治疗的最初两周可加用伏立康唑。

世界卫生组织（WHO）关于HIV合并隐球菌脑膜炎指南中推荐了新的诱导期治疗方案：大剂量AMB［1mg／（kg·d）］+5FC［100mg／（kg·d）］一周，接着用大剂量FLU（1 200mg／d）治疗一周。

2.降低颅内压　20%甘露醇125～250ml快速静脉滴注，1次／（6～8 h），必要时还可应用25%白蛋白溶液10 g静脉滴注，也可给予呋塞米20～40mg静脉注射，两者交替应用可加强降颅压效果。此外，还可应用50%的高渗葡萄糖60ml静脉注射及甘油果糖静脉滴注来降颅压治疗。如使用脱水利尿剂治疗效果仍不理想，可采用腰椎穿刺法缓慢放出脑脊液以达到减压的目的。对顽固性颅内压增高经以上治疗无效者，可行脑室腹腔内引流术。

3.抗病毒治疗　艾滋病合并隐球菌脑膜炎的患者应在抗隐球菌治疗4～6周内尽早接受抗病毒治疗，推荐方案与目前国内外指南推荐的优选方案一致，应注意抗真菌药物与抗病毒药物之间的相互作用。目前推荐的方案为骨干（backbone）药物+第三个药物，其中骨干药物目前推荐的组合为替诺福韦／恩曲他滨（TDF／FTC）、富马酸丙酚替诺福韦／恩曲他滨（TAF／FTC）、替诺福韦（TDF）+拉米夫定（3TC），部分患者也可考虑使用以下骨干组合：阿巴卡韦（ABC）+3TC、齐多夫定（AZT）+3TC；第三个药物目前推荐的是：利匹韦林（RPV）、拉替拉韦（RAL）、多替拉韦（DTG）、达芦那韦／考比司他（DRV／C），也可使用依非韦伦（EFV）、洛匹那韦／利托那韦（LPV／r）。也可考虑直接使用合剂如ABC／3TC／DTG、艾维雷伟／考比司他／恩曲他滨／富马酸丙酚替诺福韦（EVG／COBI／FTC／TAF）、比克恩丙诺片（BIC／FTC／TAF）。

（四）标准住院日

为42～56 d。

（五）进入路径标准

1.第一诊断必须符合艾滋病合并隐球菌脑膜炎。

2.达到住院标准：符合艾滋病合并隐球菌脑膜炎诊断标准，并经临床医师判断需要住院治疗。

3.当患者同时具有其他疾病诊断，如在住院期间不需特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。

4.表现为重症肺炎或中枢神经系统受累及的隐球菌肺炎的治疗方法同隐球菌脑膜炎，按照艾滋病合并隐球菌脑膜炎的临床路径来进行治疗，此类患者可进入本路径。

（六）住院期间检查项目

1.入院后必须进行的检查项目

（1）痰涂片抗酸染色3次，痰分枝杆菌培养（固体、液体培养基）。

（2）血常规、尿常规、粪常规+隐血试验。

（3）红细胞沉降率、C-反应蛋白、肝肾功能、空腹血糖、电解质、尿酸、肌酸激酶（CK）、淀粉酶、凝血功能、血脂。

（4）细胞免疫测定、HIV载量检测。

（5）感染性疾病筛查（乙肝、丙肝、梅毒等）。

（6）脑脊液检查：常规、生化、隐球菌涂片墨汁染色、涂片抗酸染色、一般菌涂片、一般菌培养、隐球菌培养、分枝杆菌培养、隐球菌乳胶凝集试验、弓形体抗体、梅毒抗体、肿瘤脱落细胞等。

（7）血培养，血隐球菌乳胶凝集试验。

（8）胸部CT、心电图、腹部B超。(https://www.daowen.com)

2.并发症相关检查　头颅MRI等。

3.根据患者病情需要可选做　血弓形体抗体、隐球菌药敏检测、妊娠试验等。

（七）选择用药

1.抗隐球菌药物　两性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B脂质体等。

2.针对伴发疾病治疗的药物　保肝、降酶药物；脱水药物（甘露醇、甘油果糖、白蛋白、激素）；利尿药物（呋塞米、安体舒通）；止吐药物；胃动力药物等。

3.抗病毒药物　在我国目前可根据《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》来进行选择，国家免费药物目录目前推荐的优选方案是TDF+3TC+EFV，也可根据指南选择其他包括自费药物在内的药物组合方案。因为三唑类抗真菌药物与EFV、蛋白酶抑制剂之间相互作用较明显，常需选择整合酶抑制剂如RAL、DTG作为优选的抗病毒药物选择；或者根据情况调整抗真菌治疗方案，通常两性霉素B和氟康唑与抗病毒药物之间相互作用较少。

（八）出院标准

1.临床症状体征消失。

2.颅内压正常或较入院时明显下降且患者无头痛、呕吐等不适。

3.血与脑脊液隐球菌培养转阴，脑脊液中糖、氯化物正常或较入院时明显升高，脑脊液常规中白细胞计数基本正常或较入院时明显下降。

4.脑脊液隐球菌乳胶凝集试验隐球菌抗原滴度下降。

5.没有需要住院处理的并发症和／或合并症。

6.服用抗隐球菌药物和抗病毒药物后无特殊不适。

（九）变异及原因分析

1.患者出现明显颅内压升高，经过脱水利尿处理后无明显好转，患者脑室扩大，具有脑脊液外引流或内引流指针时，则按相应路径或指南进行救治，退出本路径。

2.合并其他艾滋病相关机会性感染或肿瘤，延长住院时间，按相应路径或指南进行治疗。

二、艾滋病合并隐球菌脑膜炎临床路径表单

艾滋病合并隐球菌脑膜炎临床路径表单