胰腺疾病的临床免疫学
临床上常见的胰腺疾病主要是胰腺的炎性、内分泌性、囊性及肿瘤性疾病，炎性疾病包括急性、慢性胰腺炎，胰腺内分泌性疾病主要是1型糖尿病，胰腺的囊性病变有真性和假性囊肿，胰腺肿瘤包括囊性肿瘤，内分泌肿瘤，以及胰腺癌和壶腹周围癌等。本节重点概述胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、1型糖尿病及胰腺癌与免疫学相关的变化。
一、胰腺炎
急性胰腺炎早期以无菌性炎性反应为特点，损伤腺泡细胞释放腺胞内物质到细胞外空间，刺激并诱导相关模式分子（DAMPs）的表达，进而引起高迁移率族蛋白1（HMGB1）和热休克蛋白70等释放，激活固有免疫细胞，产生免疫应答。在急性胰腺炎的中晚期，肠道细菌和细菌产物的迁移在疾病的进展中起着重要作用。急性胰腺炎实验模型显示肠道菌群激活固有免疫成分如核苷酸结合寡聚化结构域蛋白1（NOD1），导致下游转录反应（通过NF-κB和STAT3）最终在炎症趋化因子作用下招募免疫细胞局部聚集，产生炎性反应。
除固有免疫应答外，适应性免疫反应也参与了急性胰腺炎的病程发展。临床研究提示重症急性胰腺炎患者免疫功能低下，T细胞减少，血清免疫球蛋白异常，提示淋巴细胞功能受损。此外，一些细胞因子表达与急性胰腺炎有关。临床上，重症急性胰腺炎伴器官功能障碍患者血清IL-17、IL-6、内毒素和细菌负荷均有不同程度的增加。早期出现IL-17升高可作为重症急性胰腺炎预测指标，对其病程、器官衰竭和死亡的评估有一定的指导性。在急性胰腺炎动物模型中，胰腺中IL-22水平下降具有保护作用。在胰腺炎过程中白细胞活化是IL-22的主要来源，它可激活胰腺上皮细胞表面的IL-22受体，活化STAT3信号途径，因此，IL-22的途径为胰腺腺泡细胞和免疫细胞之间的相互作用提供了一个重要桥梁。
固有免疫和适应性免疫在慢性胰腺炎中也起着重要作用。树突状细胞通过抗原提呈影响T细胞分化和活性，形成连接固有免疫和适应性免疫之间的桥梁。在胰腺纤维化的炎性反应中，不依赖于TLR4或MyD88的TIR结构域可诱导Ⅰ型干扰素β信号通路活化发挥作用。阻断MyD88导致树突状细胞增强Th2细胞活化，加速胰腺间质炎性反应。巨噬细胞在慢性胰腺炎中是关键的免疫细胞。临床病例和实验研究均显示慢性胰腺炎的组织中伴有巨噬细胞浸润。相关研究表明采用IL-4／IL-13抑制剂治疗有利于控制慢性胰腺炎的发生和发展。目前适应性免疫反应在慢性胰腺炎的发生和发展的过程中尚不多见，但局部T细胞的大量存在，提示适应性免疫应答在慢性胰腺炎中也起重要作用。慢性胰腺炎患者CD4+T细胞（Th1、Th2、Th17）比例显著增加，尤其是慢性胰腺炎伴糖尿病患者的外周循环血中Th1与Th17细胞明显增高，提示适应性免疫参与胰腺病变过程。
二、自身免疫性胰腺炎
自身免疫性胰腺炎是一种慢性纤维化炎症性病变的胰腺炎，是由自身免疫应答介导的。目前自身免疫性胰腺炎的发病机制尚不清楚，可能与遗传因素或个体适应性免疫有关。2011年国际诊断标准提出自身免疫性胰腺炎可分为两个类型。Ⅰ型自身免疫性胰腺炎，主要多见成人发病，其特征是血清IgG4水平升高，伴有与IgG4异常的相关疾病，胰腺组织中可见大量浸润IgG4阳性的浆细胞，当IgG4／IgG比值大于0.4可确诊。它的特点是淋巴细胞大量浸润IgG4阳性浆细胞，呈现组织纤维化和血管周围淋巴细胞浸润，往往导致闭塞性静脉炎。而Ⅱ型自身免疫性胰腺炎，多为年轻人发病，没有全身症状也不伴有血清学异常，可能与炎性反应性肠病相关，局部组织中可见中性粒细胞浸润伴粒细胞上皮样病变，很少伴有IgG4阳性的浆细胞，它的特点是中性粒细胞的明显浸润伴上皮细胞化生而导致的胰腺破坏，引起小叶胰胆管胰管管腔闭塞，因此患者常因反复性急性胰腺炎发作而被关注。
三、1型糖尿病
1型糖尿病是一种因胰岛β细胞破坏达到70%～90%，导致胰岛素缺乏而引起血糖过高所致的全身性疾病。目前还没有发现某单一的诱因是导致1型糖尿病发病的病因，但流行病学和全基因组关联研究显示其发病与遗传因素和环境因素密切相关。遗传因素如基因多态性在人类HLA的某类单倍型，环境因素如病毒感染、毒素和其他因素等。临床研究发现自身反应性T细胞的存在不是疾病进展的始动因素，自身抗体阳性的个体并不一定都发展为1型糖尿病。因此，炎性反应的早期事件是在现有自身免疫或炎性反应过程中伴有环境因素如病毒感染而加速发病。约70%的突发性1型糖尿病患者常伴有流感样症状，出现胰岛β细胞迅速破坏，胰岛β细胞无免疫反应等。
胰岛β细胞自身免疫性破坏是由T淋巴细胞介导的免疫细胞应答所致。在此过程中，不同的T细胞亚群与胰腺的β细胞相互作用，不仅引起胰腺组织细胞的损伤，也导致不同淋巴细胞间的调节紊乱。胰腺组织中浸润的抗原提呈细胞通过病原模式识别受体（PRR）摄取胰岛特异性抗原（如胰岛素、谷氨酸脱羧酶65等），提呈给CD4+T细胞和CD8+T细胞诱导免疫应答，而巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞分泌促炎症细胞因子，促进T细胞活化，产生针对胰岛的特异性免疫应答，破坏β细胞（图1-2-5）。
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图1-2-5 胰岛微环境中浸润免疫细胞与胰岛β细胞的相互作用
（A）活化的CD8+T细胞靶向杀伤β细胞，凋亡的β细胞持续释放β细胞抗原，通过树突状细胞表面MHCⅡ类分子提呈给CD4+T细胞，可能诱导CD4+T细胞失能，β细胞损伤停止。（B）如β细胞高表达IL-22受体（IL-22R），CD4+T细胞分泌的IL-22可以与β细胞表面IL-22受体结合，直接破坏β细胞，也可在炎症因子作用下（IFN-α）引起炎性反应，导致胰岛组织破坏。
四、胰腺癌
胰腺癌是一种恶性度很高的肿瘤，约85%起源于腺管上皮的导管腺，又称胰腺导管腺癌。流行病学研究显示，隐性慢性胰腺炎可能是该病启动的一个危险因素。多数情况下，在没有明显炎症症状情况下已自发地形成癌变，不同免疫细胞亚群渗入均不具备炎性反应的特点，这些“渗透的免疫细胞”通过多种因素直接引起肿瘤发生，促进肿瘤的发展。在此过程中细胞因子在抗原呈递、免疫细胞分化和活化、固有免疫和适应性免疫应答中起关键作用。在胰腺导管腺癌发生过程中，促进肿瘤发生的有IL-1、IL-6、IL-8等，抗肿瘤因子主要有IL-12、INF-γ等，它们的平衡变化与肿瘤发生密切相关。在胰腺癌实体肿瘤发展中，肿瘤相关巨噬细胞，髓样细胞演化免疫抑制性细胞，肿瘤相关的中性粒细胞，肥大细胞，树突状细胞，及渗透到肿瘤中的CD8+T、CD4+T细胞亚群（Th1／Th17／Th2）及调节性T细胞等相互作用，调控微环境变化，参与肿瘤生长（图1-2-6）。
图1-2-6 细胞因子及免疫细胞在胰腺肿瘤发生中的网络信号
由于各种免疫细胞浸润的程度不断变化，免疫细胞在肿瘤内所处的位置将随时影响肿瘤微环境及免疫细胞功能。尽管多数胰腺导管腺癌可能与胰腺炎无关，但反复和持续胰腺损伤可导致慢性胰腺炎，它的持续存在是导致胰腺导管腺癌发展的重要因素（图1-2-7）。
图1-2-7 免疫细胞参与急性胰腺炎、慢性胰腺炎及胰腺导管腺癌模式图
细胞毒性T淋巴细胞（CTL），多糖（LPS），骨髓来源性抑制细胞（MDSC）、自然杀伤细胞（NK），胰腺星状细胞（PSC）、血小板衍生生长因子（PDGF）、活性氧（ROS），调节性T细胞（Treg细胞）、T辅助细胞（Th）。
（戴亚蕾）