胰腺疾病的流行病学、组织病理及分子病理学
一、胰腺肿瘤
（一）胰腺导管腺癌
胰腺外分泌部导管腺癌约占所有胰腺恶性肿瘤的85%，是伴腺样分化的浸润性上皮性肿瘤，通常伴有管腔或细胞内产生黏液，明显的促纤维间质反应是其典型特点。
［流行病学］
胰腺导管腺癌发病率最高的是非裔美国人（每百万男性中12人，每百万女性中10人）和大洋洲土著人，发病率最低（每百万男性中小于2个，每百万女性中小于1个）的区域包括印度、北美、中非及东南亚地区，有些区域发病率低，可能是因为低诊断率。大部分患者是老年人（60～80岁），男性略常见（男女比例1.6∶1）。由于胰腺癌生存率极低，死亡率接近发病率。
诊断水平差异导致城市人群发生率高于农村。迁徙人群研究显示，第一代从低发病率迁徙到高发病率地区后，经15～20年发病率升高，提示环境暴露很重要。
［部位］
60%～70%的胰腺导管腺癌见于胰头部，余者见于胰体（5%～15%）和胰尾部（10%～15%）。绝大部分胰腺癌是单发，偶尔可见多发病灶。
［大体观察］
胰腺导管腺癌是质硬、边界不清的肿块，切面黄白色。出血和坏死不常见，偶尔可见广泛囊性变。肿块直径1.5～5cm，平均直径2.5～3.5cm，生长在体尾部的肿瘤更大。胰头癌通常侵及胆总管和（或）主胰管，并造成狭窄，导致两个导管系统的近端扩张。主胰管梗阻导致上游胰腺实质继发性改变，包括导管扩张，潴留囊肿形成，腺体萎缩，纤维组织增生（即梗阻性慢性胰腺炎）。更为晚期的胰头癌侵及Vater壶腹部和（或）十二指肠壁。胰体尾癌会阻塞主胰管，但一般不会累及胆总管。
［肿瘤扩散］
胰头癌通常侵及十二指肠、肝胰壶腹部（形成溃疡）、胰内胆总管（导致狭窄）、胰周及腹膜后脂肪组织；神经受侵犯常见，进一步向胰周淋巴结转移。胰体尾癌局部蔓延通常更为广泛，可累及脾、胃、左侧肾上腺、结肠以及腹膜。胰尾癌首先转移到胰尾上下淋巴结组和脾门淋巴结。它们也会通过淋巴管扩散到胸膜和肺。血行转移靶器官，按照转移频率的大致次序排列，分别为肝、肺、骨和肾上腺。
［组织病理学］
导管腺癌根据肿瘤性腺管的大小、比例及肿瘤细胞的异型性，可分为高分化、中分化和低分化三种。
（1）高分化癌：由杂乱浸润的导管样结构和中等大小的腺体构成。导管样结构形状不规则或呈三角形，不规则的外形特别多见于“大导管”亚型中。神经周围浸润见于90%的病例。肿瘤细胞呈立方形到柱状，单排排列，有时可见乳头状结构。胞浆嗜酸性，有时可见胞浆灰白或透明。细胞核大，呈圆形或椭圆形，核仁大而明显，核分裂不常见。癌细胞可侵犯血管壁（如门静脉），或单个、小簇癌细胞浸润血管腔形成瘤栓。
（2）中分化癌：生长方式和生物学行为高度类似高分化导管腺癌，由中等大小的导管样结构和大小形状各异的小腺管样结构共同构成。与高分化癌相比，无论核的大小、染色质的结构以及核仁的明显程度方面都具有更大的变异性。核分裂象更为常见。与高分化癌相比，产生的黏液有所减少（图1-2-1）。
图1-2-1 胰腺中分化导管腺癌（HE×50）
（3）低分化癌：由密集排列的、形状不规则小腺体、实性癌细胞巢或是条索结构及单个细胞混合构成。促纤维增生不明显。局灶可见坏死和出血。腺样结构和成片实性细胞巢中的肿瘤细胞多形性明显，黏液减少或没有黏液产生，核分裂象多见。
［组织学亚型］
各种亚型有独特的临床或预后特点，包括腺鳞癌、胶样癌（黏液性非囊性癌）、肝样癌、髓样癌、印戒细胞癌、未分化癌和伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌。
［免疫组化］
导管腺癌与正常导管上皮表达的细胞角蛋白相同，即CK7、CK8、CK18和CK19。CK20在导管腺癌中的表达少于在壶腹部癌中的表达。大多数导管腺癌表达MUC1、MUC3、MUC4、MUC5和MUC6（但没有MUC2），也表达肿瘤糖蛋白抗原，如CEA、B72.3、CA125和CA19-9。这些标志物一定程度上在正常胰腺导管上皮也可表达，特别是有慢性胰腺炎时。SMAD4／DPC4在55%的癌中表达缺失，P53大部分病例都可检测到。
胰腺癌过度表达的生长因子和黏附分子包括表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR）、ERBB2（C-erbB-2）、转化生长因子α和β、血管内皮生长因子及其受体、金属硫蛋白、CD44v6等。
但目前还没有免疫组化标记物能鉴别导管腺癌和反应性腺体，也没有任何免疫组化标记物能鉴别胰腺导管腺癌和其他部位产黏液的腺癌，特别是胆管腺癌，虽然有时某些标记物可能会有用处。
［分子病理学］
细胞遗传学研究常见p1、p3、p6、p8和p17的基因结构重排（或缺失），这些改变可能在胰腺癌发病中起到重要作用。超过90%的病例有KRAS癌基因突变，代表早期遗传学改变。90%以上的病例有p16／CDKN2A的失活，75%有TP53突变，DPC4失活性突变见于55%的病例。HER2癌基因过表达可见于约半数的病例。
需要指出的是，缺乏浸润癌或原位癌和导管非典型增生的慢性胰腺炎患者常显示KRAS突变，提示这一基因改变不是恶性甚至癌前病变所特异的，这种情况大大限制了KRAS这一标志物在组织学和细胞学材料中的诊断价值。约半数胰腺导管癌有DPC4抑癌基因失活，后者从不出现在良性病变中。因此，DPC4蛋白缺失，高度提示癌。
部分胰腺导管腺癌中可见的另一个分子改变是：由于DNA错配修复基因表达缺失导致的微卫星不稳定性。伴有这种改变的肿瘤倾向于有野生型KRAS表达，并具有BRAF基因突变。
［预后］
导管腺癌在大多数病例中是致死的。未经治疗的患者平均生存时间为3～5个月，在手术切除后，平均生存时间为10～20个月。
可切除性是决定预后的重要指标。胰腺癌的5年生存率是3%～5%，而手术可完全切除的患者5年生存率为15%～25%。
肿瘤局限在胰腺之内，且直径＜3cm的病例的生存时间要长于肿瘤体积＞3cm、浸润胰腺外的病例。
组织学特点对预后的影响不如分期重要，但是肿瘤分级、核分裂系数、细胞异型性程度均与术后生存期有关，大血管侵犯、血管及神经浸润也是影响预后的指标。
（二）胰腺浆液性肿瘤
浆液性肿瘤通常是由立方形、富含糖原的上皮细胞组成的囊性上皮性肿瘤，并产生类似于浆液的水样液体。大多数病例是良性病变（浆液性囊腺瘤），只有极罕见的病例发生转移（浆液性囊腺癌）。
1.胰腺浆液性囊腺瘤
“浆液性囊腺瘤”一词如没有特别说明特指微囊性囊腺瘤。
［流行病学］
一种相对不常见的肿瘤，占所有胰腺肿瘤的1%～2%。平均发病年龄60岁（26～91岁），女性略多（67%～80%）。有些病例可以是von Hippel-Lindau（VHL）综合征的一部分。
［部位］
肿瘤最常见于胰体或胰尾部（50%～70%），其余见于胰头。多灶性、巨大病变或累及全胰腺很罕见。
［大体观察］
浆液性囊腺瘤通常是单个、边界清楚、圆形的肿物，直径1～25cm（平均6cm）。肿瘤切面呈海绵状，由众多小囊（通常直径为2～10mm）组成，内含浆液（透明水样液体）。这些囊腔与较大的胰管系统无联通。
［组织病理学］
肿瘤由多个小囊肿构成，囊壁被覆扁平或立方形小细胞，胞质透明、充满糖原，但缺乏黏液。细胞缺乏异型性，核分裂罕见。偶尔肿瘤细胞形成囊内乳头状突起，但没有纤维血管轴心。
［组织学亚型］
有4个亚型，包括寡囊性浆液性囊腺瘤、实性浆液性腺瘤、VHL相关的浆液性囊性肿瘤及混合性浆液-神经内分泌肿瘤。
［免疫组化］
浆液性囊腺瘤及其亚型的免疫组化表达相同。肿瘤细胞上皮性特点决定免疫组化显示EMA和低分子角蛋白阳性。α-inhibin、NSE、MUC6、钙调理蛋白呈阳性。神经内分泌分化的标志物（突触素、CgA等）是阴性的。散发及与VHL相关的浆液性囊腺瘤均有VHL／缺氧诱导因子HIF通路的异常调节，表达HIF-1a和CA9。
［分子病理学］
散发病例中见Von Hippel-Lindau肿瘤抑制基因的位点丢失和突变。与胰腺导管腺癌不同，浆液性囊腺瘤没有KRAS和TP53基因突变。
［预后及预后相关因素］
浆液性囊腺瘤生长缓慢，恶性变的风险很小，手术切除后可治愈，预后很好。绝大部分肿瘤生物学行为良性，但有潜在的术后发病和死亡率，尤其是老年患者。
2.胰腺浆液性囊腺癌
浆液性囊腺癌排列一致，是富含糖原的立方形上皮细胞构成的恶性肿瘤，形成有浆液的囊肿，恶性的诊断必须有远处转移。
［部位］
常发生在胰尾部。
［大体观察］
肿瘤大体与良性浆液性囊腺瘤相同，但有时更大（平均直径10cm），有些（不是全部）有局部侵袭性。
［组织病理学及免疫组化］
原发及转移性囊腺癌的组织学形态与良性的囊腺瘤几乎完全相同，大部分囊腺癌的核分裂指数不高。血管和神经侵犯可见报道。免疫组化表达谱与良性的囊腺瘤相同。
［预后］
浆液性囊腺癌生长缓慢，进展期做姑息性手术切除也可获益。平均随诊36个月，大部分患者仍存活。
（三）胰腺黏液性囊性肿瘤
囊性上皮性肿瘤与胰腺导管系统不通。上皮细胞呈柱状，会产生黏液，周围有卵巢样间质。该肿瘤几乎仅见于女性。
非浸润性黏液性囊性肿瘤（MCN）上皮分为低度、中度、重度异型增生。如有浸润性癌成分，则命名为黏液性囊性肿瘤伴相关浸润性癌。
［流行病学］
MCN相对少见，约占外科手术切除囊性病变的8%。绝大多数MCN患者为女性，男女比例1∶20，年龄40～50岁。
［部位］
绝大多数病例（＞95%）位于胰体尾部，胰头部很少受累。
［大体观察］
典型的MCN为一圆形肿物，有纤维性假包膜，可见钙化。肿物最大直径6～10cm。切面为单房或多房囊肿，腔内含浓稠黏液或黏液和出血坏死物的混合物。单房性囊肿内壁通常光滑、有光泽，而高级别肿瘤常见乳头状突出物。MCN相关浸润性癌通常大，多囊。囊内含乳头状突出物和（或）附壁结节。
［组织病理学］
MCN有2种明显的成分——衬覆的上皮和其下的卵巢样间质。上皮细胞高柱状，产黏液。一个肿瘤内的柱状细胞的异型性有所不同，非浸润性MCN分为低度、中度、重度异型增生。
高达1／3的MCN有浸润性癌。浸润成分可局灶。浸润成分类似导管腺癌，形成管状和管样结构。当然也可有其他亚型，包括腺鳞癌、未分化癌、未分化癌伴破骨细胞样巨细胞。
上皮下特征性的卵巢样间质由紧密排列的梭形细胞组成，存在卵巢样间质是诊断MCN的必要条件。有些病例囊壁被覆的上皮剥脱，间质改变就尤其有帮助。
［免疫组化］
肿瘤上皮表达CK7、CK8、CK18、CK19、EMA和CEA。但细胞核很少表达P53。大部分非浸润性MCN表达SMAD4，不表达MUC1；伴发浸润性癌时，SMAD4可表达缺失，MUC1阳性。上皮下卵巢样间质表达SMA，PR（60%～90%）和ER（30%）。
［分子病理学］
非浸润性及浸润性MCN中均发现KRAS基因12外显子点突变，且该突变随着细胞异型性程度增加而升高。TP53、p16及SMAD4等肿瘤抑制基因改变在伴发的癌中更加常见。在约56%的MCN伴高级别异型增生病例中汇报有CDKN2A丢失。
［预后］
几乎所有的非浸润性MCN手术切除后治愈。MCN伴发浸润性癌的预后取决于肿瘤浸润的范围（深度）、肿瘤分期（淋巴结转移和远处转移）及可切除性，手术患者2年生存率约67%，5年生存率约50%。
（四）导管内乳头状黏液性肿瘤
导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）是最近提出的一种特殊类型的导管内肿瘤，主要发生在胰腺的主胰管及分支内。肿瘤的大体和显微镜下观察取决于两种因素的相互作用：上皮增生和黏液分泌。当以前者为主时，表现为以大导管、多灶性、乳头状为主的病变，有时伴不同程度的上皮非典型性增生。当以黏液分泌为主时，一般表现为充满黏液的扩张导管，当肿瘤相当大时，可表现为一种囊状结构。出现了浸润性癌的成分，则称为“IPMN相关浸润性癌”。
［流行病学］
目前估计IPMN占胰腺外分泌肿瘤的1%～3%，胰腺囊性肿瘤的20%。IPMN发病年龄宽泛，30～94岁均可；老年人更常见，诊断中位年龄约66岁。IPMN患者男性略多于女性。
［病变部位］
尽管IPMN可发生在整个胰腺，但大部分位于胰头部。
［大体观察］
IPMN可分为分支型和主胰管型。
（1）主胰管型IPMN：通常发生在胰头部，可沿主胰管蔓延，部分病例整个胰腺均可累及。主胰管弥漫扩张，导管内经常充满黏液，迂曲，形状不规则。主胰管累及有重要的临床意义，因为该类型伴发重度非典型性增生和浸润癌的危险性高。
（2）分支胰管型IPMN：多见于钩突，形成多囊、葡萄样结构。囊性扩张的导管直径为1～10cm，内充满黏滞的黏液。囊壁薄，光滑或乳头状。囊之间可见正常胰腺实质间隔，切面上给人以多个囊肿的印象。大部分病例有肉眼可见的乳头存在。临近的胰腺组织一般都是正常的。
［组织病理学］
IPMN以导管内柱状黏液细胞增生为特点，导管分支系统均可受累。IPMN导管周围缺乏增生的间质，即“卵巢样间质”，不同于黏液性囊性肿瘤（MCN）。
结构上，IPMN形成有纤维血管轴心的乳头，乳头大小不等，可以是单纯乳头，也可以是复杂乳头，有分支。肿瘤上皮分化方向不同，根据主要结构和细胞分化方向，IPMN分为胃型、肠型、胰胆管型和嗜酸细胞型。
非浸润性IPMN根据结构和细胞异型程度分为轻度、中度、重度非典型性增生。约有30%的切除IPMN可发现一灶或多灶的浸润性癌。
［免疫组化］
大部分IPMN CK7、CK19、B72.3和CEA强阳性，MUC染色有助于形态学分类。胃型MUC5AC阳性，MUC1和MUC2阴性，散在的杯状细胞MUC2阳性；肠型MUC2和CDX2、MUC5AC弥漫强阳性，MUC1阴性。胰胆管型表达MUC5AC和MUC1，MUC2和CDX2阴性，如111.3。MUC6主要在胰胆管型IPMN中表达，在肠型和胃型中不表达。
［分子病理学］
30%～80%的IPMN报道有KRAS癌基因12密码子点突变，多中心IPMN具有不同的KRAS基因突变，证实它们有多个克隆来源。PIK3CA突变率约10%，不同于导管腺癌的无突变。少部分IPMN可出现BRAF基因突变。包括CDKN2A、TP53、SMAD4等肿瘤抑制基因出现等位基因缺失可达40%，并随上皮异型程度增加而升高。
［预后］
通常认为所有的主胰管型IPMN都需要手术切除，因为发生高级别IPMN和浸润性癌的危险性高。分支型IPMN发生高级别和癌的比例较低。
手术切除IPMN的预后取决于是否有浸润性癌。没有浸润性癌的IPMN常可治愈，5年生存率90%～95%。肿瘤多灶发生是危险因素。因此非浸润性IPMN的患者手术后即使切缘干净亦需密切随诊。伴有浸润性癌的IPMN预后明显差于无浸润者，5年生存率27%～60%。
（五）胰腺腺泡细胞肿瘤
腺泡细胞肿瘤大部分为实性恶性肿瘤（腺泡细胞癌）。良性囊性病变（腺泡细胞囊腺瘤）、恶性囊性（腺泡细胞囊腺癌）及混合性癌（混合性腺泡-神经内分泌癌，混合性腺泡-导管癌、混合性腺泡-神经内分泌-导管癌）少见。
1.腺泡细胞囊腺瘤
腺泡细胞囊腺瘤呈单囊或多囊性病变，囊大小不等，可累及胰腺任何部位，胰头更多见。是良性囊性上皮性病变，大部分囊壁被覆分化好的细胞，有腺泡分化，产生胰腺外分泌酶。免疫组化可见腺泡细胞囊腺瘤均表达胰腺外分泌酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶和脂肪酶。该种病变太少，不足以证明流行病学相关因素。该病变临床行为均为良性。
2.腺泡细胞癌
腺泡细胞癌是恶性上皮性肿瘤，细胞类似腺泡细胞，有外分泌酶产生。伴有明显内分泌或导管成分（超过25%）的病例称为混合性癌。
［流行病学］
腺泡细胞癌占所有胰腺外分泌肿瘤的1%～2%，儿童肿瘤的15%。大部分患者年龄较大，平均年龄58岁（10～87岁）。儿童病例仅占腺泡细胞癌的6%，患者年龄通常8～15岁。男性比女性常见，男女比例3.6∶1，无人种差异。
［部位］
可发生在胰腺的任何部位，但胰头更常见。
［大体检查］
腺泡细胞癌质地较软，边界更清楚，可呈多结节状，坏死和囊性变可见。有时侵入临近器官，有时呈导管内生长方式。
［肿瘤扩散和分级］
半数患者诊断时有转移，最常见的转移部位是局部淋巴结和肝，腺泡细胞癌的分级与导管腺癌相同。
［组织学检查］
腺泡细胞癌细胞丰富，被纤细的纤维间隔带分开呈结节状，常无类似导管腺癌的促纤维增生间质。可见坏死，通常呈梗死样。肿瘤细胞排列方式可以是筛状、腺样、实性或重现正常胰腺的腺泡结构，有时甚至极似正常胰腺。近来发现，腺泡细胞癌有导管内和乳头状亚型。组织学类似腺泡细胞癌的肿瘤细胞形成息肉突入扩张的导管内，部分表面可被覆一层正常的导管上皮。有纤维血管轴心的真性乳头罕见。该亚型大部分病例都有腺泡细胞癌的典型区域。肿瘤细胞有轻度多形性，细胞核呈圆形或椭圆形，有单个明显的核仁，核分裂象多少不等。胞质丰富，嗜酸性，颗粒状。但在实性肿瘤中，胞质可以很少。常见淀粉酶消化的PAS阳性的胞质颗粒，提示酶原颗粒的存在。(https://www.daowen.com)
［免疫组化］
免疫组化检测到胰腺外分泌酶（如胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶、弹性蛋白酶）有助于诊断腺泡细胞癌。BCL10被认为可作为腺泡细胞及其肿瘤的标志物，BCL10蛋白与胰腺腺泡产生的羟酸酐水解酶具有同源性。腺泡细胞癌表达角蛋白CK8和CK18，但不表达CK7，CK19，CK20。
1／3～1／2的病例表达神经内分泌标记。甲胎蛋白偶然可见阳性，大部分是年轻患者。一些腺泡细胞癌β-catenin显示局部或弥漫核阳性。
［组织学亚型］
（1）腺泡细胞囊腺癌：少见，大体呈囊性，有腺泡细胞分化。大部分病例肿瘤平均直径24cm，有多个大小不等的小囊腔，直径一般＜1cm。生物学行为与经典腺泡细胞癌无差别。
（2）混合性腺泡细胞癌：少见，超过一种细胞类型，每种＞25%。根据细胞类型，分别命名为混合性腺泡-神经内分泌癌、混合性腺泡-神经内分泌-导管癌、混合性腺泡-导管癌。
［分子病理学］
与导管腺癌相比，腺泡细胞癌极少有KRAS基因突变，p53免疫阳性，SMAD4（DPC4）表达缺失或CDKN2A（p16）异常。一半腺泡细胞癌有11p染色体杂合性缺失，25%有APC／β-catenin通路异常，β-catenin的基因CTNNBI激活突变或APC基因错配突变。
［预后及预后相关因素］
腺泡细胞癌具有侵袭性，预后好于同期的导管腺癌，根据诊断时分期5年生存率25%～50%。无淋巴结转移或远处转移生存期明显长于有转移者。儿童腺泡细胞癌病例较少，无法正确评估其生物学行为，但有数据显示，发生在20岁以内的腺泡细胞癌侵袭性弱于相应的成年人病例。
（六）胰母细胞瘤
少见的恶性上皮性肿瘤，是儿童最常见的胰腺肿瘤。肿瘤细胞有腺泡细胞分化和明显的鳞状小体。内分泌和导管分化常见，但范围不大。该肿瘤很少有分散的间叶成分。
［流行病学］
是最常见的胰腺儿童肿瘤，约占10岁内儿童胰腺肿瘤的25%。患者多在10岁内，平均年龄4岁。偶有报道与Beckwith-Wiedemann综合征有关。偶尔胰母细胞瘤可发生在成人。
［部位］
大部分发生在胰头和体尾部之间。
［大体观察］
诊断时通常较大，直径为1.5～20cm，平均11cm。大部分是边界清楚的孤立实性结节，纤维束分割成边界清楚质软的小结节。坏死明显。肿瘤大体呈囊性较少见，但有Beckwith-Wiedemann综合征的病例都会有此现象。
［肿瘤扩散］
全部为恶性肿瘤，与导管腺癌分级相同，可侵入邻近器官。肝是主要的转移部位，其次是淋巴结和肺，骨转移少见。
［组织学检查］
胰母细胞瘤的上皮成分细胞丰富，被纤维间隔成边界清楚的上皮细胞岛，低倍镜下呈地图样。实性细胞巢显示有腺泡细胞分化，这些细胞呈多角形，围绕小的空腔，核仁单个明显。细胞核有中度异型性。
鳞状小体是胰母细胞瘤的特征性结构，从大的胞浆宽的上皮样细胞岛到梭形细胞构成的漩涡状细胞巢均可，伴明显的角化。细胞核比周围的细胞大，呈椭圆形；生物素聚集在细胞核内导致细胞核空；核仁不明显。可用来鉴别腺泡细胞癌及其他病变。
胰母细胞瘤的间质细胞丰富，类似肿瘤成分。
［免疫组化］
肿瘤显示有腺泡、内分泌和导管分化的证据。
胰母细胞瘤表达角蛋白，包括CK7，CK8，CK18，CK19。有腺泡细胞分化方向的细胞PAS和消化后PAS阳性，免疫组化表达胰酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶和脂肪酶。超过2／3的病例至少局灶出现神经内分泌标记物（突触素和CgA）阳性。导管分化标记物如CEA，DUPAN-2和B72.3超过半数病例可阳性。大多数时候，表达腺泡细胞分化的比例要超过导管和神经内分泌分化的比例。
20%的胰母细胞癌患者有甲胎蛋白阳性。免疫组化不能帮助界定鳞状小体的分化方向。
高达22%的胰母细胞瘤有SMAD4（DPC4）表达缺失，P53阴性。肿瘤发生与WNT通路有关，β-catenin核阳性，下游抗体β-catenin，cynlinD1也过表达。胰母细胞瘤claudin7弥漫膜阳性，claudin5阴性，与胰腺实性-假乳头肿瘤的表达完全相反。
［分子病理学］
到目前为止，已知的最常见的遗传性异常是11p染色体短臂杂合性缺失，缺失的等位基因来自父系。与Beck-Wiedemann综合征有关的其他胚胎性肿瘤、如Wilm瘤和肝母细胞瘤也有类似的基因改变。50%～80%的胰母细胞瘤有β-catenin／APC通路改变。大部分病例有β-catenin基因（CTNNB1）突变，导致β-catenin蛋白核聚集。未检测到导致腺癌常见的KRAS2基因突变和P53蛋白聚集。
［预后及预后相关因素］
胰母细胞瘤的总体生存率约50%。儿童的预后好于成人，其中原因之一可能是儿童患者肿瘤常无转移，边界更清楚，生物学行为更惰性。
（七）胰腺神经内分泌肿瘤
以神经内分泌分化为主的胰腺肿瘤，包括分化好（低-中级别）的神经内分泌瘤（neuroectodermal tumors，NET）和分化差的（高级别）神经内分泌癌（NEC）；NEC定义为10个高倍镜视野下超过20个核分裂，又分为大细胞和小细胞两类。
［流行病学］
（1）发病率：胰腺NET较少见，占所有胰腺肿瘤的1%～2%，30%～40%的手术切除胰腺NET为无功能性。高级别胰腺NEC少见，数量不到胰腺癌的1%，不超过所有胰腺NET的2%～3%。
（2）年龄及性别：胰腺NET可发生在任何年龄，儿童罕见。高峰年龄是30～60岁，平均年龄50岁。有特定遗传背景（MEN1或VHL）的胰腺NET患者年龄较小。无性别差异（男女比例1∶1.15）。高级别NEC患者年龄较大，大部分为超过40岁的男性。
［部位］
NET发生在胰腺任何部位，胰腺高级别NEC更常见于胰头。
［大体观察］
大部分胰腺NET是边界清楚的单个结节，黄白或红棕色，质软肉样或致密纤维化，大的肿瘤有出血和坏死；囊性的NET少见。
胰腺NEC平均直径约4cm，质硬，灰白色，边界不清，常有坏死和出血。
［组织学检查］
图1-2-2 胰腺NET G1（HE×400）
胰腺NET分化好，有“器官样”特点，呈巢状、小梁、腺泡状，或假菊形团样排列。细胞大小较一致，胞浆双染性或嗜酸性，核居中，圆形或卵圆形，核仁明显；染色质椒盐样（图1-2-2）。胰腺NET有明显的核增大，形状不规则，可命名为胰腺“多形性”NET。核分裂是分级的重要指标。胰腺NET定义中规定，10个高倍镜下＜20个核分裂，大部分病例＜10个核分裂，许多病例中核分裂甚至难以见到。间质数量和纤维化程度不等。坏死较局限，粉刺样。
胰腺高级别NEC多由致密排列的细胞巢或弥漫不规则排列的片状细胞构成，常有广泛坏死。根据肿瘤细胞的大小、核仁是否明显，NEC可分为小细胞和大细胞两种类型，分类标准与肺神经内分泌癌分类相同。胰腺大细胞型NEC多于小细胞型。核分裂多，＞20／10HPFs；大部分病例＞40／10HPFs。坏死多见，常为地图样。
［免疫组化］
胰腺内分泌肿瘤表达上皮标志物、“泛内分泌”标志物和一些特异性肽类激素（随不同的细胞类型而不同）。前者包括神经元特异性烯醇化酶、嗜铬素A和B、突触素和阿片肽类。
原发部位不确定的NET，PDX1和ISL1表达可提示胰腺来源。有时，同一个NET肿瘤内的不同细胞可表达不同的激素，胰腺内肿瘤无激素表达，转移性肿瘤表达某激素。许多胰腺NET也表达CEA、CA19-9等糖蛋白，有腺体形成的病例更多见。部分正常胰岛细胞和NET的PR和CD99染色阳性。Ki-67阳性指数（MIB1）决定胰腺NET的增殖活性，大部分增殖活性低，Ki-67阳性指数为1%～5%。
常规神经内分泌标志物（突触素和CgA）阳性诊断大细胞NEC，阳性程度低于分化好的NET。典型的胰腺小细胞NEC可以出现神经内分泌标志物阴性表达。P53可出现异常核阳性，而NET为阴性。Ki-67阳性指数＞20%，超过50%也不少见。
［分子病理学］
与MEN1和VHL综合征有关的家族性胰腺NET分子学基础已证实，散发病例分子学基础未知。癌基因失活不常见，特别是胰腺癌常见的突变基因，包括TP53、KRAS、CDKN2A、p16、SMAD4、DPC4，在胰腺NET中均未发现改变。MEN1体细胞突变见于20%的散发胰腺NET，68%有11q13缺失，或11号染色体长臂远端缺失，提示有其他未知的肿瘤抑制基因受累。散发胰腺NET的VHL基因点突变极其罕见。
［分期、预后和预后相关因素］
NET和NEC采用胰腺导管腺癌的TNM分期（肿瘤、淋巴结、转移）。NET根据TNM分期制定的分类有争议。
（1）NET：除了神经内分泌微腺瘤是良性肿瘤外（目前无进展为临床恶性NET的证据），所有胰腺NET均认为有恶性潜能。65%～80%的病例有恶性生物学行为的清楚证据（大体可见浸润性生长或转移），切除后复发常见。手术切除后，除了胰岛素瘤，其他NET 5年生存率65%，10年生存率仅45%。
根据不同预后因素，NET可分为几组，具有不同的危险性，但大部分病例中，分期（病变范围）和分级（根据增殖系数）是最重要的预后因素，应分别提供。
许多研究显示，以核分裂数或Ki-67阳性系数为基础的增殖活性与预后密切相关，应用最广泛的以增殖活性为基础的分级系统是ENETS，该系统将NET分为低级别（G1）和中级别（G2），低级别NET核分裂0～1／10HPFs，Ki-67阳性系数0～2%；中级别核分裂2～20／10HPFs，Ki-67阳性系数3%～20%。该分类与预后密切相关。
（2）NEC：高级别NEC的生物学行为高度侵袭性，诊断时通常病情进展为不可切除，因此病死率几乎达100%。十二指肠和胰周组织浸润常见，出现广泛转移，包括局部和远处淋巴结转移，腹部及腹部外器官转移，如肝、肺等。一些肿瘤患者化疗效果好，余者生存期1个月到1年。
（八）胰腺实性-假乳头瘤
实性-假乳头瘤（solid-pseudopapillary tumor，SPPT）是主要发生于年轻女性的低度恶性的肿瘤。肿瘤由形态一致的上皮细胞构成，粘附性差，形成实性及假乳头状结构，常有出血及囊性变。
［流行病学］
胰腺实性-假乳头瘤较少见，占所有外分泌肿瘤的0.9%～2.7%。该瘤主要发生于青少年和年轻女性（女性占90%，平均28岁）。
［部位］
可见于胰腺的任何部位，没有明显倾向。
［大体检查］
肿瘤为巨大、圆形、实性肿物（直径平均为8～10cm），多有包膜且与周围胰腺组织分界清楚。肿物切面呈分叶状，实性区呈淡棕色或黄色，可见出血、坏死和囊性区域。各种区域所占的比例在不同肿瘤中差异较大。肿瘤质软，肿瘤壁可以有钙化。
图1-2-3 胰腺实性-假乳头瘤（HE×200）
周围神经浸润，血管浸润或者浸润周围的腺泡组织并不提示肿瘤具有更高的恶性程度，因为没有上述恶性组织学特征的肿瘤也有可能转移。因此，现在将所有实性-假乳头瘤归为低度恶性的肿瘤。
［肿瘤扩散及分期］
少数情况下，肿瘤可以直接累及胃、十二指肠及脾。5%～15%的病例出现转移。肿瘤的分期与其他胰腺外分泌恶性肿瘤相同。
［组织病理学］
胰腺实性-假乳头瘤具有独特的组织学改变，其生长方式较为多样，可表现为实性、假乳头、出血坏死及假囊状结构呈不同比例的存在。实性区域由形态一致的黏附性差的肿瘤细胞构成，其间可见薄壁的小血管。肿瘤细胞核呈椭圆形，染色质细腻，常有核沟或凹陷，核仁不清楚，几乎无核分裂象，具有嗜酸性或透明的空泡状胞质。可有透明小体和泡沫细胞聚集。其粗大的纤维血管轴心常呈明显的黏液变性，这也是诊断的一个重要特征（图1-2-3）。
图1-2-4 胰腺实性-假乳头瘤免疫组化CD99呈核旁点状阳性（HE×400）
［免疫组化］
几乎所有的胰腺实性-假乳头瘤均阳性表达α-1-抗胰蛋白酶、α-1-抗糜蛋白酶、NSE、vimentin、孕激素、CD10、CD56、claudins 5、claudins 7、galectin 3、cyclin D1及核／浆βcatenin。其他一些免疫组化标记如上皮标记，Syn及其他抗体如CEA及CA19-9的表达情况不一。肿瘤细胞不表达CgA、外分泌胰酶（胃蛋白酶、糜蛋白酶及脂肪酶）、胰腺激素、ER-a及AFP。CD117免疫组织化学染色在50%的病例中呈阳性，但与KIT基因突变无关，非格列卫（Gleevee）治疗的适应证。CD99在肿瘤细胞特征性地呈核旁点状阳性，可以具有诊断意义（图1-2-4）。
鉴于胰腺实性-假乳头瘤表达如此多样的抗原，将β-catenin、CD10、CgA及vimentin这四种抗体作为一组核心抗体来确立其诊断。
［分子病理学］
几乎所有胰腺实性-假乳头瘤都具有编码β-catenin蛋白的CTNNB1基因3号外显子的体细胞突变。这种突变导致β-catenin蛋白逃脱胞浆内磷酸化使其不被降解，进而与T细胞绑定因子（Tcf）／淋巴增强绑定因子（Lef）相结合。β-catenin-Tcf／Lef复合体进一步异常转运至细胞核，在免疫组化上β-catenin表现为细胞核的阳性。在细胞核中，β-catenin-Tcf／Lef复合体进一步激活多个癌基因如MYC及cyclin D1的转录。这使得Wnt／β-catenin信号转导通路被激活。在其他肿瘤中，这种激活往往导致增殖，但在胰腺实性-假乳头瘤中，此传导通路激活可能被未知的P21及P27的表达所阻碍使得其增殖活性较低。
KRAS，CDKN2A／p16，TP53及SMAD4／DPC4这些在胰腺导管腺癌中常见的分子改变在胰腺实性-假乳头瘤中没有发现。
［预后及预后相关因素］
85%～95%的患者完整切除肿瘤后治愈。然而，约15%的文献报道病例出现局部复发和肝转移。因此，SPPT应被视为一种具有低度恶性潜能的肿瘤。既往的研究认为：与年轻患者相比，老年患者的预后较差；肿瘤细胞具有DNA非整倍体，核分裂象增多及其他肿瘤细胞核特征如肿瘤细胞核的大小与转移相关。
（九）胰腺间叶性肿瘤
间叶性肿瘤大部分都是胰外病变侵入胰腺内，但也可原发于胰腺。
1.胰腺外间叶性肿瘤
间叶性肿瘤可侵犯胰腺。例如，十二指肠发生的胃肠道间质瘤（GIST）侵及胰头，胃部的GIST侵及胰体尾部。腹膜后和胃肠道平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤等均可侵犯胰腺。
2.原发间叶性肿瘤
发生在软组织的大部分间叶肿瘤均可原发于胰腺。
（十）胰腺淋巴瘤
胰腺原发淋巴瘤很少见，不到胰腺肿瘤的0.5%，是发生在胰腺的结外淋巴瘤，局限在胰腺内的肿块，可有邻近的淋巴结受累及远处扩散。
胰腺原发淋巴瘤通常是B细胞性的，包括滤泡性淋巴瘤、黏膜相关淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。T细胞淋巴瘤极其罕见。
（十一）胰腺继发肿瘤
上皮和非上皮性肿瘤均可转移到胰腺，从远处器官直接侵犯，或经淋巴道和血道转移。肝胰壶腹部、十二指肠和胆总管远端发生的癌可直接侵犯到胰腺。最常见的远处转移到胰腺的肿瘤是肾细胞癌、黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌及肉瘤。
二、胰腺良性病变
（一）急性胰腺炎
急性胰腺炎是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎性反应。临床上以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和胰酶增高等为特点。
［大体观察］
急性胰腺炎既可表现为胰腺肿胀和水肿，又可以表现为胰腺组织的出血和坏死性团块。呈黄色斑块或结节状的脂肪坏死可见于胰腺，也可见于肠系膜和腹膜的脂肪组织。
［组织病理学］
早期可表现为细胞均质化，导管扩张伴上皮变性，弥漫性间质水肿，白细胞浸润和纤维母细胞反应。如果疾病进展，随之而来的是胰腺组织的广泛出血和坏死。
腹膜脂肪坏死灶几乎立即出现中性粒细胞的包绕和浸润；这些细胞最后被泡沫组织细胞和淋巴细胞所取代。发生脂肪坏死的区域很早就有广泛的钙化。胰腺坏死灶可继发感染，称为感染性胰腺坏死，目前认为是急性胰腺炎最常见、最严重、最致命的并发症。
［预后］
急性胰腺炎的死亡率约为20%。当胰腺有出血和坏死时死亡率（50%）比有肿胀和水肿时高（10%～15%）。急性胰腺炎也可转化为慢性胰腺炎，但大部分慢性胰腺炎并无急性病史。
（二）慢性胰腺炎
慢性胰腺炎是各种病因引起胰腺组织和功能不可逆改变的慢性炎症性疾病。临床主要表现为反复发作的上腹部疼痛和胰腺内、外分泌功能不全。
［大体观察及组织病理学］
形态学上，慢性胰腺炎可分为两种主要类型，一种可见主胰管梗阻，另一种伴有广泛的实质钙化。
梗阻性慢性胰腺炎是由主胰管狭窄或堵塞引起的，其常见原因是癌和结石。
非梗阻性慢性胰腺炎（约占慢性胰腺炎的95%）的胰腺呈结节状，质硬，外形不规则，胰腺体积可增大也可萎缩。其主要组织学特征是：腺泡和导管扩张，鳞状上皮化生，管腔内嗜酸性黏蛋白栓形成（常钙化），腺泡萎缩以及硬化。源于初始损伤的部位，纤维化可主要在小叶间、导管周围或呈弥漫性。当钙化非常广泛时，也称为慢性钙化性胰腺炎。
组织学改变的严重程度与胰腺外分泌功能检测之间有很好的相关性。
［预后］
积极治疗可缓解症状，但不易根治。晚期患者多死于并发症，极少数患者可演变为胰腺癌。
（三）假囊肿
胰腺假囊肿与胰腺炎、胰腺创伤有关，少数与大导管的肿瘤性梗阻有关。假囊肿可以很大，超出胰腺，进入小网膜囊。大体上，囊壁厚且不规则，内面粗糙不平，囊内容物混浊或为血性。组织学上，它与真囊肿和囊性肿瘤鉴别的最主要特征是其囊壁无被覆上皮。假囊肿可与导管系统相通或不相通。胰腺假囊肿的并发症包括穿孔和出血，出血量可以很大，并可导致猝死。
（四）淋巴上皮囊肿
淋巴上皮囊肿是胰腺囊肿的一种独特类型，它常为多房性囊肿，被覆鳞状上皮。其特征是：囊壁有大量淋巴细胞，并常有生发中心形成。据推测，胰腺的淋巴上皮囊肿是由于胰腺导管突入淋巴结或胰腺副脾引起的。
（李倩玉 蔚 青）