急性胰腺炎与胰腺炎急性发作的危重症治疗
轻症胰腺炎患者常在发病1周左右康复，不留后遗症。重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）死亡率约15%，经积极抢救幸免于死的患者容易发生胰腺假性囊肿、脓肿和脾静脉栓塞等并发症，遗留不同程度胰腺功能不全。SAP指伴有以下四项临床表现之一的急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）。
（1）伴休克，肺功能障碍，肾功能障碍，消化道大出血等一个或一个以上器官功能障碍。
（2）伴坏死、胰腺假性囊肿或胰腺脓肿等局部并发症。
（3）Ranson评分至少3分。
（4）APACHEⅡ评分至少8分。
随着近10年有关SIRS／sepsis研究的深入，SAP加重的机制逐渐被揭示。SAP的诊治方法融入了重症医学和加强医疗措施。本节重点介绍SAP在ICU的处理。
一旦明确SAP诊断应立即将病人转入ICU监测与治疗。一直以来，SAP的治疗归属之争没有间断。SAP涉及呼吸、循环、肾脏、肝脏、胃肠道、神经、凝血等全身多个器官系统，同时兼有严重感染、大出血、肠瘘等严重并发症，技术上涉及机械通气、循环支持、肾脏替代治疗、营养支持、感染控制、手术引流、内镜治疗等复杂技术。荟萃分析表明，对于不同的危重症患者管理模式与患者的预后有关，特别是ICU医生的参与程度与患者的病死率和住院天数密切相关。国际胃肠病学会《急性胰腺炎治疗指南》和《危重SAP管理指南》明确建议，SAP患者初始复苏必须在ICU内进行。
一、急性胰腺炎的监测
（一）一般监测
生命体征、血流动力学、呼吸功能、代谢与肾功能、酸碱和电解质平衡。
（二）器官功能监测
1.毛细血管渗漏综合征（CLS）
在大量液体复苏过程中，迅速出现低蛋白血症，进行性水肿和低容量性低血压是典型表现。还可表现为体液潴留、体液增加、血液浓缩、间质水肿。受CLS影响较大的器官有肺、脑、肠，常可发生间质肺水肿、脑水肿、肠功能障碍和腹腔间隔室综合征。
2.腹内压增高和腹腔间隔室综合征（ACS）
当腹内压持续升高达10～20mmHg（1.33～2.66kPa）时，对腹腔内外脏器开始产生明显的影响，当腹内压持续大于18mmHg，可导致机体多脏器功能出现衰竭，即腹腔间隔室综合征（abdominal compartment syndrome，ACS）。ACS是SAP的致命性并发症。临床分两种情况：大腹腔内压增高为主，较早出现呼吸功能障碍，主要由腹腔积液、肠管扩张等腹腔病变引起；后腹膜内压增高为主，肾功能障碍出现早，常由后腹膜坏死和积液引起。膀胱内压测定可反映大腹腔内压，下腔静脉内压测定可反映后腹膜内压。腹部CT对区分两种ACS有较好的临床价值。
（三）局部并发症监测
1.胰腺坏死
胰腺实质的弥漫性或局灶性坏死，伴胰腺周围脂肪坏死。临床上根据是否感染将胰腺坏死分为无菌性坏死和感染性坏死。增强CT扫描由于相对简单易行，是诊断胰腺坏死的首选方法。因为胰腺坏死的形成是在发病后48h，所以通常以发病48～72h后的增强CT为基准对比判断胰腺坏死范围是否扩大。胰腺感染性坏死是全身感染的监测重点。增强CT提示胰腺感染的唯一征象是典型的气泡征。但感染性胰腺坏死并非都出现气泡征。必要时可在临床诊断或拟诊基础上行细针穿刺，对穿刺抽吸物行细菌涂片和培养。
2.急性胰腺假性囊肿
是被纤维组织或肉芽包裹的胰液集聚，多在起病后3周形成。增强CT可明确诊断。发现急性胰腺假性囊肿后4～6周内注意监测，床旁超声是首选检查手段，需要注意假性囊肿的大小变化和有无感染征象。
3.胰腺脓肿
指发生于急性胰腺炎胰腺周围的包裹性积脓，一般发生在发病4周后，为局灶性坏死液化继发感染的结果，部分病灶内可含胰腺坏死组织。CT可明确诊断。
二、急性胰腺炎的治疗
张圣道等提出的临床分期为病程各阶段的加强医疗提供了依据，在急性反应期的加强医疗应围绕着纠正低血容量和全身炎症性反应综合征及其并发症展开；全身感染期的加强医疗应围绕防治胰腺感染和严重脓毒症展开；残余感染期的治疗重点为后腹膜残腔处理和综合营养代谢支持。
（一）急性反应期治疗
1.初始治疗
SAP的初始治疗包括给予急性胰腺炎的基础治疗（如禁食，胃肠减压，减少消化液分泌的药物和抑制蛋白酶活性等）。充分的液体复苏是初始治疗基石，可以防治多器官功能障碍。液体复苏的目标：
（1）迅速恢复血流动力学参数，消除氧债，使动脉血乳酸恢复至正常范围；
（2）迅速解除血液浓缩。
复苏液体包括天然或人工合成的胶体液。早期复苏推荐使用晶体液，并建议不用分子量大于200kDa和取代基大于0.4的羟乙基淀粉。最新研究发现白蛋白在液体复苏中有器官保护作用，SAP早期液体复苏中可酌情使用。快速补液试验又称容量负荷试验，即在30min内输入500～1 000ml晶体液，同时根据患者反应性和耐受性来决定是否再次给予快速补液试验。因此快速补液试验是纠正重症患者低血容量状态的最佳方法。试验过程中需监测血压、心率、尿量等以评价患者对容量负荷的反应，评价血容量减少的程度。
早期目标导向治疗（early goal-directed therapy，EGDT）是重症医学近几年提出的指导液体复苏的新概念。EGDT要求对重症患者在6h内达到以下复苏目标：中心静脉压8～12mmHg；平均动脉压大于65mmHg；每小时尿液量大于0.5ml／kg；中心静脉或混合静脉血氧饱和度大于70%。液体复苏至关重要，但值得注意，SAP早期的血流动力学改变并非单纯低血容量所致，SAP早期与感染性休克有相似的血流动力学表现；伴随血流动力学障碍的还有动静脉氧分压差增加，肺内分流增加和显著的低氧血症。持久的低血容量和灌注不足未被纠正，可引发代谢性酸中毒和严重毛细血管渗漏发生，此时大量快速的静脉输液可并发间质性肺水肿，间质性脑水肿和急性腹腔间隔室综合征。因此，在复苏过程中需要准备好气管内插管和机械辅助通气，需要监测腹腔内压，或需要CRRT配合，用以体液分布的调整。
2.针对炎症反应的早期处理
SAP患者从症状开始到器官功能衰竭一般有一个发展过程，理论上存在治疗窗可以阻断SIRS进程，但近十余年来针对预防器官损伤的体外研究和动物实验均未取得重大进展，或者说企图通过拮抗某一“关键介质”阻断SIRS的研究未取得重大突破。故目前并没有在胰腺炎治疗领域可供临床应用的特效药物，广泛应用于临床的是减轻炎症反应的综合治疗措施，包括：
（1）腹腔灌洗
从20世纪60年代一直沿用至今，该治疗措施通过稀释和清除腹腔渗液，确切地消除腹腔渗液所含的大量酶性和炎性物质，能有效减少炎症介质吸收，从而减轻炎性反应，多项研究证实延长腹腔灌洗的治疗时间可改善胰腺炎的预后。但是值得注意的是，长时间腹腔灌洗需注意防止感染和其他局部并发症。
（2）血液滤过
自1997年4月起上海瑞金医院开展了短时血滤的临床研究，该项研究规定，血滤治疗的时机为SAP早期（发病72h内），并以全身炎性反应的临床表现缓解为治疗目标，即在循环血容量维持适当的前提下，当患者的呼吸频率低于20次／min和心率低于90次／min时终止血滤治疗。结果显示在SAP早期应用短时血滤，可减轻胰腺坏死和部分阻断SIRS的发展，对脏器功能有明显的保护作用。从而显著降低病死率和缩短住院时间，血细胞因子测定显示，通过短时血滤，患者的促炎细胞因子下调，抗炎细胞因子上调。目前连续肾脏替代治疗（CRRT）治疗SAP广泛开展，其对危重患者血流动力学影响小，可以获得更稳定的血压。CRRT的滤过膜通透性高，主要通过对流清除溶质，特别是水分和小分子物质可迅速清除。CRRT可以清除白细胞介素-1、白细胞介素-8、血小板活化因子、多种补体成分等炎症介质。对于一些大分子炎症介质滤过效率较低，可以尝试提高血液滤过的容量和增加更换滤器的频率。总之，CRRT可降低SAP并发症发生率，改善重要脏器功能和降低死亡率，但目前有关干预时机、治疗剂量和疗效各临床中心和临床研究尚存争论，有待进一步的研究完善。
（3）皮质激素
皮质激素具有非特异性抗炎作用，并能降低毛细血管通透性。皮质激素不足不仅可促进胰腺细胞凋亡，还与胰腺坏死的病理生理有关，而SAP患者存在皮质功能相对不全。所以，SAP早期可给予外源性皮质激素治疗，特别是液体复苏时使用血管活性药物后血流动力学仍不稳定的患者，但在降低并发症率和死亡率方面的疗效尚未得到确切证实。
3.早期应用抗生素
大多SAP起病时为无菌性炎症，而对死亡率有严重影响的胰腺感染发生在1～2周，所以早期抗生素应用的目的是为预防胰腺感染，但对抗生素预防感染的效果和利弊长期以来争论不休。结合目前的研究和指南，较合理的预防应用抗生素的原则是：
（1）胰腺坏死（尤其胰腺坏死超过30%者）；
（2）引起胰腺感染的常见病原菌，2／3是革兰阴性菌，故抗生素选择应覆盖大肠杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌；
（3）选用能通过血胰屏障的抗生素；
（4）预防性抗生素使用时间一般为10～14d，不应无限期预防应用；
（5）SAP早期存在的胰腺微循环紊乱和血液回流障碍可严重影响抗生素的穿透能力，此时采用区域灌注可提高胰腺组织抗生素浓度。
4.早期营养支持
营养支持是SAP早期不可或缺的治疗措施。重症患者的营养支持，其目的已从单纯的“供给细胞代谢所需的能量和营养底物，维持器官结构和功能”，拓展到调控应激状态下的高分解代谢，改善机体的免疫状态和保护器官功能等，即由“营养支持”的理念向“营养治疗”的理念发展。肠内营养（enteral nutrition，EN）与肠外营养（parenteral nutrition，PN）是临床营养支持的两种方式。EN可以维持肠黏膜屏障，促进肠道蠕动与分泌，增加营养因子吸收入肝脏合成蛋白质，减少细菌毒素，降低肠源性感染和由此引起的“二次打击”，是符合生理的营养支持方式。综上分析的结果也表明，肠内营养在缩短患者住院时间、减少感染并发症和需要手术治疗等方面均优于肠外营养。但是直至20世纪初，人们还惯用PN作为SAP早期营养支持，认为PN不会刺激胰腺分泌，但PN伴有的明显高发的高血糖和感染并发症严重影响疾病预后。EN在其他重症患者的成功应用，推动了SAP早期应用EN的进程。虽然EN利于血糖控制，利于肠道结构和肠黏膜屏障完整性的维护，从而降低感染并发症率，但人们顾虑早期EN营养底物会对胰腺外分泌产生强烈的刺激作用，认为要减少胰腺分泌必须“让肠道休息”。终于有研究促使人们改变了上述错误的观念，这些研究表明营养底物对胰腺外分泌的刺激作用与营养底物摄取的部位有关，经胃或十二指肠摄取营养无疑会对胰腺外分泌产生强烈的刺激反应，而经空肠喂养对胰腺外分泌无明显刺激作用。因此，经空肠途径的肠内营养是SAP早期营养支持的首选方式。早期空肠管饲的实施需按规范执行：
（1）需建立安全有效的管饲途径，一般认为放置鼻空肠管或空肠造口距屈氏韧带30～60cm处才可认为是安全的管饲途径。鼻空肠管的放置常需借助内镜、X线、经皮胃穿刺置管、腹腔镜或开腹手术置管。
（2）需有适宜的肠内营养制剂，一般认为早期EN给予低甘油三酯、氨基酸和短肽为主要氮源的预消化制剂较为适宜。
（3）需按“允许性低热卡”为原则，给予患者20～25kcal／（kg·d）（1kca1=4.23kJ）。
（4）可添加药理剂量谷氨酰胺，促进肠黏膜屏障修复。对于SAP患者，通常可在发病24～48h内，经过初期的治疗，等到血流动力学稳定，水、电解质与酸碱失衡初步纠正后开始早期EN。开始肠内营养的指征：血流动力学稳定，腹内压不超过20mmHg，具备空肠营养通道。近来多项研究提示超早期肠内营养，即时间提前至24h内，可能有助于改善患者预后，但尚需进一步研究证实。以下情况不宜开始早期EN：复苏早期，血流动力学不稳定；存在严重代谢紊乱，如高血糖、严重酸中毒；存在严重肝功能不全、肝性脑病等。
5.早期病因治疗(https://www.daowen.com)
SAP早期有特殊治疗意义的病因有两种，即胆管内结石和高甘油三酯血症。
（1）胆源性SAP的病因治疗
治疗严重胆源性胰腺炎需及时明确有无胆道梗阻和胆管炎。超声检查联合实验室检查基本可以明确有无胆道梗阻。明确存在胆管梗阻的应在24～48h内解除胆管梗阻并引流，存在化脓性胆管炎者应急诊干预，首选ERCP联合鼻胆管引流。
（2）高脂血症的治疗
高脂血症性胰腺炎或SAP继发高脂血症均应尽快将血清甘油三酯降至安全范围（TG＜5.65mmol／L）。可用血浆置换或血脂分离技术，也可采用CRRT，在治疗过程中多次更换血滤器，利用血滤器的吸附作用清除甘油三酯。
6.早期镇痛
SAP患者的腹痛往往非常严重而难以控制，而且ICU患者本身也需要常规镇静、镇痛。重症患者的镇静镇痛要求：持续时间长，深度适中，避免药物相互作用，药物累及剂量大。因此，重症患者的镇静镇痛必须强调“适度均衡”，这需要建立在准确评估的基础上。常用的镇静镇痛药物较多，其中吗啡是重症患者的首选，但吗啡可引起Oddi括约肌收缩，而哌替啶可使括约肌松弛，因此SAP患者的镇痛可选择哌替啶，需警惕哌替啶的神经兴奋、肾毒性等不良反应。右美托咪定是目前唯一一个良好的兼具镇静与镇痛作用的药物，同时对心血管影响小，半衰期短，可单独使用，亦可联合其他药物。
7.早期手术原则
在SAP早期（发病14d内）一般不主张手术治疗，除非有特定指征，如SAP同时存在肠系膜梗死或坏疽性胆囊炎具有无可争议的手术指征，另有下述情况也需要早期手术治疗：诊断不确定需要剖腹探查，胆道梗阻和（或）急性化脓性胆管炎ERCP治疗失败，急性腹腔间隔室综合征非手术治疗无效。总体上SAP患者仅少数需要手术治疗。
（二）全身感染期治疗
该期所需的全身治疗主要包括：对于全身感染期病情迅速恶化的患者，在等待细菌培养结果期间需要经验性抗生素治疗，宜选用覆盖多重耐药的葡萄球菌、肠球菌和革兰阴性杆菌的抗生素，并需要覆盖念珠菌。对符合严重脓毒血症诊断的患者，应按照当前的脓毒血症诊治指南进行治疗，包括液体复苏和改善组织灌注的治疗，对加压素依赖患者使用低剂量皮质激素治疗。
胰腺炎合并感染原则上都需要引流，因为包括抗生素治疗在内的单纯非手术治疗几乎不能改变MODS的发生率和致命性结果，而感染灶引流可挽救患者生命。以感染性胰腺坏死为例，手术治疗的存活率高达70～90%。胰腺囊肿和急性胰腺假性囊肿伴感染同样需要引流，但不同类型感染灶应有相应的引流方式和干预时机。
（1）感染性胰腺坏死多应根据病情手术清创引流，常需多次手术，因此，术中在感染坏死灶所在的位置应放置三腔灌洗引流管。术后的加强治疗中注意预防肠瘘、出血和附加感染等局部并发症。
（2）胰腺脓肿时，由于脓液中几乎不含颗粒物质，通常都可经皮穿刺引流或内镜引流，腹腔中需放置适当口径的引流管或灌洗引流管。由于内镜或穿刺术不能有效清除脓肿边缘的固态的感染碎片，30%～40%引流失败而脓毒症治疗失败者，需尽快手术引流，少数患者脓肿分隔成多腔，穿刺无法充分引流，需要尽快手术。
（3）急性胰腺假性囊肿伴感染原则上应做外引流。全身感染期中还可发生其他致命性并发症，如腹腔内大出血和肠穿孔等，均需要及时识别并不失时机地进行处理。
三、急性胰腺炎的残余感染期控制
进入残余感染期的患者具有以下特点。
（1）一般都是几经清创引流，长期处于高分解代谢状态的SAP，其能量消耗显著增高，在残腔敞开引流、感染得到控制后能量消耗可逐渐恢复正常。
（2）存在严重的营养不良。
（3）胰腺病变已经稳定，但可存在胰瘘，或与残腔相通。
因此，残余感染期的治疗重点是后腹膜残腔敞开引流和强化营养代谢支持。
四、其他系统并发症及治疗
（一）急性呼吸窘迫综合征
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是SAP最常见和最严重的并发症之一。其临床表现和诊断主要依据ARDS的2011年柏林诊断标准：
（1）1周内急性起病的已知损伤或者新发的呼吸系统症状；
（2）出现不能被心功能不全解释或液体负荷解释的呼吸衰竭；
（3）血气分析提示低氧血症，PaO2／FiO2小于300并且PEEP大于等于5cm H2O；
（4）X线胸片可见双侧浸润影。
ARDS常起病急骤，发展迅速，预后不良，若延误诊断和治疗极易导致患者死亡，其治疗和预防措施主要有以下几点：
（1）正确治疗急性胰腺炎是治疗的基础环节：其中在补液的过程中，要维持适当的有效循环血量，又要避免过多补液加重肺水肿。为了解正确补液，最好监测中心静脉压和肺动脉楔压。
（2）有效的氧疗和呼吸支持：当氧合指数＜300mmHg时提示有急性肺损伤，应给予高浓度吸氧或无创机械通气。若病情进一步恶化，氧合指数＜200mmHg时，须实施气管插管或切开，采用机械通气。最新研究发现ARDS患者要采取肺保护通气策略，即肺保护通气和限制气道平台压力，其目的是避免和减轻机械通气所致肺损伤。气道平台压力反映肺泡内压力，故气道平台压力在呼吸机肺损伤中起主要作用。因此，ARDS患者应选择小潮气量（4～6ml／kg）并将气道平台压力控制在30cm H2O以下。实施肺保护通气会导致潮气量下降，出现动脉二氧化碳分压升高，有研究证实，实施肺保护通气时，一定程度的血二氧化碳分压升高是安全的，这种现象叫“允许性高碳酸血症”。限制气道平台压往往不利于已塌陷的肺泡复张，因此肺复张策略至关重要。肺复张方式主要有控制性肺膨胀，呼气末正压递增法及压力控制法。其中呼气末正压（PEEP）是最主要的手段，研究表明ARDS早期PEEP大于12cm H2O可以明显改善患者存活率。
（3）调控机体的炎性反应：肾上腺皮质激素具有广泛的抗炎症、抗毒素和减少毛细血管渗出的作用，可用于维持肺泡稳定性和解除支气管痉挛。应用原则为早期、大量和短程，如地塞米松30～40mg／d或氢化可的松300～400mg／d，疗程不超过48h。
（4）及时应用有效的抗生素：严重感染是急性胰腺炎和ARDS的高危致死因素。治疗中要尽早选用广谱有效的抗生素，并给予足够的剂量和疗程。
（二）弥散性血管内凝血
重症胰腺炎病情严重时可出现弥散性血管内凝血（DIC），临床表现如下：
（1）出现皮肤黏膜出血、呕血、便血、咯血、甚至颅内出血的症状。
（2）血小板计数小于50×109／L，凝血酶原时间（PT）延长大于3s以上，纤维蛋白原定量小于200mg／L，3P试验阳性。
此时，除积极治疗胰腺炎外，其他的治疗和预防要点如下：
（1）应用抗血小板聚集药物，可输注低分子右旋糖酐500～1 000ml。此外，还有双嘧达莫和阿司匹林等药物可酌情选用。
（2）输入新鲜血液或血浆，以补充必要的凝血因子。
（3）肝素治疗：肝素是DIC治疗中最常用的抗凝药物之一，对不能迅速去除病因的DIC均应考虑有无应用肝素的指征。使用的原则是宜早不宜晚，使用的剂量应遵循个体化调节的方法。但对于有消化道溃疡出血或手术后创面渗血未止的急性胰腺炎患者，应禁止使用肝素抗凝治疗。
（4）抗纤溶治疗：当DIC进入消耗性低凝期或DIC后期，可继发纤溶亢进，此时可加用抗纤溶药物，如氨甲环酸，每日0.5g静脉滴注。DIC早期不宜使用此类药物。
（三）胰性脑病
急性胰腺炎患者出现精神神经症状，如定向力障碍、幻听、幻视、谵妄、抽搐和昏迷，甚至脑膜刺激征和病理征阳性，需考虑胰性脑病。目前对胰性脑病的防治尚有许多问题有待进一步的探讨，治疗中可注意以下几点：
（1）在治疗急性胰腺炎的同时，应密切观察患者的精神、神经症状，力争早期发现，早期诊断和早期治疗。
（2）抑肽酶治疗可抑制胰酶中各种蛋白的分解所产生的作用，改善神经症状，但应用时间要早而长。
（3）应用磷脂酶A1抑制剂（如加贝酯）治疗，可针对急性胰腺炎病程中血清磷脂酶A2活性增加对神经细胞产生的毒性作用。
（四）多器官功能不全综合征
急性胰腺炎可导致多器官功能不全综合征（MODS），MODS是SAP早期死亡的主要原因。SAP引起的炎症损伤，肺是特别敏感的器官，ARDS常首先发生，并成为病情严重的标志。大量临床观察发现SAP的主要感染源是革兰阴性杆菌和内毒素。胰腺坏死合并感染来自肠道细菌移位，而细菌移位的主要原因与肠黏膜受损有关。MODS的治疗重在预防，因此初期液体复苏、连续肾脏替代治疗、器官功能支持（特别是肺）、早期抗生素治疗、早期肠内营养至关重要。
五、急性胰腺炎治疗的展望
在过去的20年中，SAP的诊治与重症医学的进展密切相关。SAP治疗策略已从早期积极地开展“预防性手术”发展至现在的研究干预时机的“处理并发症手术”；由早期的“扩大手术”发展到现在的“较少侵入性”的外科干预。非手术治疗的措施和效果不断改善，而重症医学治疗作为非手术治疗的主要手段，在SAP治疗中的地位也越来越高。尤其在初始液体复苏、针对SIRS的处理、早期营养支持治疗、早期镇痛镇静、多脏功能衰竭的处理等方面显示出重症医学的重要作用。SAP的整个治疗过程涉及重症医学研究方方面面，重症医学的进步与发展也必将推动SAP治疗的不断完善和进步。
（陈远卓 张翔宇）