3.5.1　神经递质假说

3.5.1　神经递质假说

从研究神经递质角度提出的三个假说分别为多巴胺假说、谷氨酸假说和5-羟色胺假说。

（1）多巴胺假说

多巴胺假说是探讨精神分裂症病因学者们主要支持的学说，也为人们普遍接受［57］。多巴胺是一种十分重要的神经递质，对调节人体精神、神经活动具有重要作用，见图3-2。1987年，西门（Seeman）提出多巴胺假说，认为多巴胺受体D2的过度活跃是精神分裂症主要的病理、生理特征［58］，同时van Rossum J.M.也认为精神分裂症的发生与多巴胺传递过度活跃有关［59］。该假说的提出基于两个重要的发现：①抗精神病药物临床效价与多巴胺D2受体的亲和力有关［60］；②大剂量的激动剂促使大脑释放多巴胺，可以引起精神疾病［61］。随后的大量研究发现精神分裂症的发生与脑内尤其边缘系统（Limbic System）中的多巴胺浓度过高存在关联［62－64］。研究人员证实了当人的精神处于极度危险状态时可能引发精神疾病，其纹状体内多巴胺处于过度活跃状态［65］。抗精神分裂症药物学证据也支持多巴胺假说：一方面，长期服用诸如安非他明（多巴胺重吸收抑制剂）会导致精神分裂症类的精神疾病的出现［66－68］，同时还会大大加重患者的精神分裂病情［63，69］。通过正电子放射造影技术，研究者发现安非他明可以促进多巴胺在突触连接处的释放，同时还能够在一定程度上对多巴胺的重吸收造成抑制［63，70］。此外，其他多巴胺受体信号通路的激活剂也会诱导精神分裂症的出现。另一方面，诸如氯丙嗪（Chlorpromazine）的吩噻嗪类药物可以强效阻滞多巴胺受体的活性，主要通过对多巴胺受体数目的封闭及减少来实现多巴胺递质活性的抑制作用。有关临床显示，此类抗精神分裂症药物之所以能发挥阳性疗效，原因在于它们阻滞了前额叶皮层的脑边缘区域中的2-D2亚型多巴胺受体［71－73］。近期发表在《科学》（Science）同一期的关于模式动物的研究的两篇文章有力地证明，糖皮质激素作为应激激素，通过激活多巴胺系统，能够使正常小鼠［74］或者经过遗传修饰的易感小鼠［75］产生严重的精神疾病，这表明多巴胺与多种精神疾病的发生密切相关。

虽然多巴胺假说为人们广泛接受，但是多巴胺假说并不能完全解释精神分裂症的发病过程。譬如，并非所有精神分裂症患者脑中的多巴胺都保持较高状态［76］，多巴胺释放剂也仅仅只能诱导出精神分裂症的阳性症状，并不能产生阴性症状。其次典型性和非典型性抗精神疾病药物（氯氮平除外）只对精神分裂症阳性症状有效，而对于阴性症状和认知缺陷的改善没有作用［77］。

（2）谷氨酸假说

作为精神分裂症的另一种假说，谷氨酸假说认为兴奋性神经递质谷氨酸参与了精神分裂症的发生过程，其主要证据来自NMDA（谷氨酸受体N-甲基-d-门冬氨酸）受体拮抗剂，像苯环己哌啶及其衍生物氯胺酮这类麻醉剂［78］。苯环己哌啶及衍生物氯胺酮可以使正常人群或精神分裂症患者诱发精神分裂症的阳性、阴性症状和认知损害症状，而一些抗精神病药物可以抵消苯环己哌啶的某些临床效果［79－81］。然而，对于环己哌啶及衍生物氯胺酮，即使是剂量很低也可以使正常人表现出像精神分裂症患者的异常症状［82－84］。尸检发现，精神分裂症患者脑脊液中谷氨酸功能降低，而谷氨酸功能活性的降低是由于NMDA受体含量下降所致［78］；同时精神分裂症患者的内源性NMDA受体调节因子存在异常情况［85，86］及NMDA受体所处的突触后致密斑的组成部分也存在异常情况［87－89］。同时抑制大脑皮质边缘椎体神经元的小清蛋白调控［90］并能迅速启动的谷氨酸能中间神经元对于NMDA受体功能降低极其敏感［91］。关联研究发现了一系列精神分裂症易感候选基因，像D-am inoacidoxidase（D型氨基酸氧化酶）基因［92，93］及它的调控基因G72［94］，Dysbindin［95］，Neuregu lin［96］等，均和谷氨酸神经递质信号通路有关。因此，解除对谷氨酸传出神经的抑制，导致皮质的处理功能异常，从而引起认知障碍症状和阴性症状，同时引起皮质下的多巴胺释放，从而导致阳性症状［97］见图3-3。

（3）5-羟色胺假说

多巴胺假说和谷氨酸假说都不支持PET研究结果，也不能解释精神分裂症的四种症状皮质萎缩、与压力的关系、神经末梢的磷脂异常、血清素激活阻滞能够延缓疾病发生。(https://www.daowen.com)

5-羟色胺简称5-HT，又称血清素，是一种抑制性神经递质，最早于血清中发现，广泛存在于哺乳动物组织中，在大脑皮质层及神经突触内含量很高。血清素可以影响多个生理系统，特别与觉醒水平、睡眠—觉醒周期、心境食物、性行为、增强记忆力等密切相关。5-HT假说认为，长期的压力应激会诱导大脑皮层，尤其是在大脑前扣带回皮层（ACC）和背外侧额叶（DLFL）区中的5-HT系统过度激活，从而诱发精神分裂症。

支持这一假说的主要证据有：①非典型抗精神病药物，如氯氮平、利培酮等，属于5-HT2／D2拮抗剂，对精神分裂症有很好疗效，而且在服用其他药物没有疗效时，服用这类药能显著缓解患者症状；麦角二乙酰胺（LSD）属于5-HT2A受体激动剂，可以使正常人表现出精神分裂症的阳性症状［98］，这就说明5-HT系统参与精神分裂症的发生。②大脑额叶皮层有许多5-HT2A受体，而这些受体在精神分裂症病人的脑部皮质部表现异常。就脑组织、血液和脑脊液内5-HT及其代谢产物的含量而言，精神分裂症病人与正常人是不同的。③一些相关研究发现了一些5-HT受体基因与精神分裂症有相关性［99，100］。同时也有观点认为血清素系统与多巴胺系统相互作用，导致了精神分裂症的发生，见图3-4。

5-HT假说能够很好地解释：精神分裂症的阳性和阴性症状起源，精神分裂症与压力、皮质萎缩、外周磷脂消耗的关系，以及在治疗精神分裂症阳性症状时多巴胺的阻滞效力；同时该假说也支持5-HT配体的NMR波谱数据、PET数据和血清素阻滞减缓该疾病发生的临床数据。但该假说自20世纪50年代提出以来，虽有证据支持，但是研究结果不一致，所以很难确切证实该假说与精神分裂症有关。

除上述三种途径假说，还存在像GABA、去甲肾上腺素和乙酰胆碱等神经传导系统假说，在此简单提及，不做具体阐述。

（4）精神分裂症病因假说相关神经递质间的关系

上面所提到的几种精神分裂症的发病假说彼此之间并非孤立，而是相互作用、彼此交叉。Geyer等提出了精神疾病发生的下丘脑过滤与整合模式［101］。该模式呈现了精神疾病发生的多个神经递质系统相互作用的模式图，见图3-5。