4.5　抑郁症的致病机理

抑郁症病因复杂，其发病机理尚不完全清楚。发病机理主要包括以下八种神经生物学假说［8］：（1）遗传易感性假说；（2）下丘脑—垂体—肾上腺轴（HPA轴）生理活动改变假说；（3）单胺类物质缺乏假说；（4）脑部特定区域的异常假说；（5）神经毒性和神经营养假说；（6）γ-氨基丁酸（GABA）能活性降低假说；（7）谷氨酰胺系统异常假说；（8）生物周期节律紊乱假说，见表4-3。

（1）遗传易感性假说。家系、双生子、寄养研究提供一致证据，有力地证明抑郁症是一种家族性疾病，主要由遗传造成［9］。遗传因素在重度抑郁症发病中占30%～40%［9］。

（2）HPA轴生理活动改变假说。生理压力诱导的HPA轴激素水平的变化可导致抑郁的发生［10］。尽管大量的基础科学研究显示HPA轴参与了抑郁症的病理、生理过程，但是通过药物调整神经内分泌系统，用来治疗抑郁症，效果却很不理想。

（3）单胺类物质缺乏假说。该假说认为中枢神经系统中的单胺类血清素、去甲肾上腺素、多巴胺等物质的缺乏是抑郁症发生的病理生理基础。几乎所有的抗抑郁药物都是通过作用于单胺类系统发生的［11］，但是由于身体部分或全部抵抗这些药物，所以其发生作用比较迟缓。这就表明抑郁症患者的单胺能神经传递系统机能障碍可能是其他影响因素的间接效果，而不是直接效果。

（4）脑部特定区域的异常假说。神经影像学研究证实，重度抑郁症患者的膝下前额皮质区有异常情况。但是这些成像研究并不能提供一致性证据。

（5）神经毒性和神经营养过程假说。糖皮质激素的神经毒性、谷氨酰胺能的毒性、神经营养因子减少和神经元发生降低都可能是造成抑郁症患者脑容量缺失的原因。因无成像的工具来检查体外的神经毒性和神经营养过程，所以没有充分证据证明这种机制存在。(https://www.daowen.com)

（6）γ-氨基丁酸能活性降低假说。一系列的核磁共振波普研究一致发现，急性抑郁症患者的前额和枕叶皮质区的γ-氨基丁酸浓度下降［12］。这反映出急性的压力效果，因为生理压力诱导前额的突触前的γ-氨基丁酸能的神经传递过程功能减弱［13］。该假说认为由于GABA能活性降低，从而引起了抑郁。该假说的局限性在于GABA能的药物对抑郁症的核心症状没有效果［14］。

（7）谷氨酰胺系统异常假说。一系列证据显示重度抑郁症患者的谷氨酸盐神经传递系统存在异常。麻醉药氯胺酮是一种谷氨酸盐NMDA受体的拮抗剂，用于重度抑郁症患者，一次的剂量就可以产生明显和快速的抗抑郁效果［15］。抑制谷氨酰胺释放的药物（如拉莫三嗪和利鲁唑）也有抗抑郁的特性［16］。核磁共振波谱分析发现，抑郁症患者体内的谷氨酸盐的水平存在异常情况［12］。因谷氨酸盐是主要的神经兴奋递质，参与了几乎每一种大脑活动，所以谷氨酸盐在抑郁方面的特殊作用尚需进一步研究。

（8）生物周期节律紊乱假说。重度抑郁症的诊断标准就是睡眠障碍和白天疲乏，也就是说抑郁症患者的睡眠规律出现紊乱。同时一些重度抑郁症患者的生物周期节律存在紊乱现象［17］。改变抑郁症患者的生物周期节律的一些办法（灯光疗法、剥夺睡眠、提前相位治疗等）都有抗抑郁的效果。尽管该假说的研究前景乐观，但是用来支持该假说的一些分子和遗传方面的基础知识尚未知晓，因此有待进一步探索。

表4-3　重度抑郁症的临床相关的神经生物学假说

（续表）