7.2.2　组蛋白修饰与精神分裂症

关于精神分裂的组蛋白修饰研究进展，Thomas等人［100］在一篇综述中做了详细的总结与概括，本书将其主要内容翻译成中文，囊括于本书当中。

M irnics等人［101］首次使用表达谱芯片分析鉴定精神分裂症患者死后脑中基因表达存在大量改变。从那时起，许多研究发现精神分裂症中脑转录组范围的基因表达的改变。虽然这些基因表达发生改变的机制尚不清楚，但已有人提出的表观遗传调控在基因表达中起重要作用。精神分裂症主要与抑制的染色质相关的表观遗传修饰有关，这些标记包括H3K9和H3K27甲基化的增加。和基因活化相关的较低水平的表观遗传标记，即H3K9和H3K14乙酰化水平，也表明限制性环境。已经在来自精神分裂症患者的外周血样本和死后脑样本中发现了改变的表观遗传标记，见表7-3。

表7-2　关于精神分裂症的DNA甲基化研究总结

（续表）

表7-3　精神分裂症患者的外周血样本和死后脑样本中发现的表观遗传标记的改变

20多年前，首次对精神分裂症患者淋巴细胞的表观遗传学研究表明，与正常对照组相比，患者中的异染色质异常增加［111］。后来的研究发现，与双相情感障碍患者相比，精神分裂症患者淋巴细胞中组蛋白H3和H 4乙酰化水平减少［102］，同时H3K9／K14乙酰化水平也低于正常对照组［103］。其他研究也表明，精神分裂症患者体内抑制染色质活化的相关组蛋白甲基化标记增加。精神分裂症患者的淋巴细胞中H3K9二甲基化显著增加［104，108］，同时三种组蛋白甲基转移酶，即G9a，GLP，SETDB1水平升高，这些酶对基因组上大多数H3K9甲基化修饰有影响［108］。值得注意的是，SETDB1是唯一能够特异性地发挥H3K9二甲基化和三甲基化作用的组蛋白甲基转移酶［112］。研究发现精神分裂症患者的外周血单核细胞中组蛋白H3S10磷酸化水平与健康对照相比存在上调现象，这种效应与PANSS评分呈负相关［105］。

2005年，Akbarian等首次证明了精神分裂症患者死后脑中存在与疾病相关的组蛋白修饰［107］。该研究表明，部分精神分裂症患者的前额皮质中高水平的组蛋白H3R17甲基化与代谢基因表达下调相关［107］。该研究还证实，部分患者中组蛋白H3S10磷酸化与H3K14乙酰化的组合增加［107］。

有研究证实，精神分裂症患者全顶叶皮层范围内的H3K9二甲基化水平在增加，且催化其形成的两种酶GLP和SETDB1的水平也在增加［108］。在另一项研究中，Chase等人发现精神分裂症患者体内H3K9二甲基化水平较高，与较高的G9a和SETDB1甲基转移酶mRNA表达水平相一致［106］。此外，患者较为严重的症状表现和整体较差的生活质量与较高的甲基转移酶表达和H3K9二甲基化水平相关［106］。

研究还发现，精神分裂症患体内组蛋白的乙酰化水平发生了改变。研究发现，与年龄匹配的对照组相比，在患有精神分裂症的年轻受试者中一些与疾病相关基因的启动子区域的组蛋白H3K9和K14处被乙酰化程度低，包括GAD，1，5-羟色胺（5-羟色胺）受体2C，以及髓鞘相关基因、髓鞘碱性蛋白和UDP糖基转移酶8。在精神分裂症的年轻受试者中，该效应与观察到的这些基因的表达降低相关。与年龄匹配的对照相比，在慢性精神分裂症患者的相同启动子区域检测到组蛋白H3的乙酰化增加，尽管在老年受试者中这种效应与这些基因的表达增加并不直接相关［113］。有趣的是，据报道精神分裂症患者死后皮质样本中HDAC1水平升高，这可能与此效应有关，也可能与此无关［114］。