7.3 抑郁症表观遗传学研究进展
关于抑郁症的表观遗传研究进展，Deussing等人［176］和Pishva等人［177］分别在两篇综述中做了详细的总结与概括，本书将其主要内容翻译成中文，囊括于本书当中。
当压力源通过释放糖皮质激素，激活糖皮质激素受体与组蛋白发生相互作用时，这可能会导致组蛋白谱和表观基因组的改变。以下内容中将讨论重度抑郁症动物模型或重度抑郁症患者大脑中出现的组蛋白谱和表观基因组状态的改变，以及组蛋白修饰如何与基因表达的改变相联系，并最终使暴露在压力下的生物体适应或不适应。
利用动物模型，可以对压力、抑郁相关症状和组蛋白修饰之间的联系进行精确、可控的研究。当啮齿动物暴露于不同形式的压力源时，会导致与焦虑、抑郁相关的行为，学习无助和快感缺乏。另外一种在此领域常见的研究类型是对先前应激的动物进行抗抑郁治疗后分析其行为和分子效应。使用类似的策略，先前的一些研究已证实了重度抑郁症和治疗中的重度抑郁啮齿动物模型中组蛋白修饰之间的双向关系。例如，电惊厥疗法对具有严重治疗抗性的重度抑郁的患者有一定效果。用电惊厥疗法来治疗大鼠时，发现抗抑郁神经营养因子Bdnf（脑源性神经营养因子）的表达上调，伴随着Bdnf启动子的区H3和H4乙酰化水平增加［178］。通过用抗抑郁药物丙咪嗪治疗慢性应激小鼠，就可知道Bdnf mRNA水平表达是否发生变化［179］。通过比较，发现海马区Bdn fmRNA水平降低，Bdnf启动子的区H3和H 4乙酰化水平减少［180］。使用不同的应激方案和测试其他大脑区域的研究，也已证实了类似的结果。例如，慢性社交失败压力会增加伏隔核（NAc）［181］和下边缘内侧前额叶皮质中的H3乙酰化水平［182］。置于应激之下，除了组蛋白H3的乙酰化水平广泛改变之外，也证实了更具体的组蛋白修饰的大量乙酰化水平的改变。当置于慢性社交失败压力下，压力会调控组蛋白H3K14乙酰化（H3K14ac）水平［181］或组蛋白H 4K12乙酰化（H 4K12ac）水平［183］和组蛋白H 4上的其他几种K5，K8，K16的乙酰化水平［184］。有趣的是，伴随着广泛和大量的组蛋白乙酰化水平的改 变，组 蛋 白 修 饰 的 相 关 酶（如 组 蛋 白 脱 乙 酰 酶［179，181，185］、sirtuins［186］和组蛋白乙酰转移酶［187］）参与了调节乙酰化的过程。
与发现乙酰化的显著改变一样，一些相关的试验已经报道了组蛋白甲基化和相关酶的重要作用。Jiang等人［188］证实小鼠前脑中组蛋白甲基转移酶Setdb1的表达导致小鼠的抑郁表型，包括快感缺失、学习无助感、悬尾和强迫游泳试验中的抑郁样行为减少。与Setdb1结果一样，其他实验研究也更好地证实了在慢性应激作用下组蛋白甲基转移酶G9／Ehmt2的表达水平下调与组蛋白H3K9的甲基化存在关联［189］。此外，还证实G9／Ehmt2的水平以双向方式确定应激反应的强度、低水平与较高的应激反应性和高水平与较低的应激反应存在关联［190］。有趣的是，Uchida等人［185］报道，由慢性轻度应激可以诱导Gdnf（神经胶质细胞衍生的神经营养因子）启动子上的组蛋白乙酰化水平广泛地增加，伴随着抑制标记—组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）的活性减少和甲基化标记—组蛋白H3K4三甲基化（H3K4me3）的激活。这些结果表明，同时考虑组蛋白乙酰化和甲基化的分析可能是重要的。
目前，已有一些关于重度抑郁症患者死亡后脑中组蛋白修饰或组蛋白修饰酶的表达发生改变的报道。Robison等人［191］证明重度抑郁患者出现了NAc中的钙／钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIα（CaMK2A）启动子的组蛋白H3乙酰化水平降低及修饰量减少，该患者在死亡之前曾使用选择性5-羟色胺抑制剂（SSRI）-氟西汀进行抗抑郁药物治疗。CaMK2A上激活的组蛋白修饰的减少对于突触可塑性是很重要的，当然研究还发现CaMK2A的mRNA表达水平降低和抑制性组蛋白修饰标记H3K9二甲基化（H3K9me2）的水平增加。由于SSRI治疗会导致小鼠模型中Camk2a表达下调，其效果很可能归因于药物治疗［191］。RAC1是一种小Rho GTP酶，对突触结构至关重要。在类似的实验设计研究发现，暴露于慢性社交失败压力下的小鼠体内RAC1基因的表达下调，RAC1的m RNA水平在未进行治疗的重度抑郁死后脑的Nac区中上调。这种RAC1的mRNA的减少与组蛋白H3乙酰化的广泛减少及抑制标记组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）的增加相关［192］。也有一些研究报道了抑郁症患者尸体组织前额皮质（PFC）中组蛋白修饰的变化。在几个突触蛋白基因（SYN1a，b；SYN2b）的启动子处，激活标记-H3K4me3（组蛋白H3赖氨酸4三甲基化）增加，同时伴随着自杀死亡的抑郁患者PFC中相关mRNA的上调［193］。在另一组自杀性受害者被诊断出患有严重抑郁症，在没有接受任何重度抑郁药物治疗前其体内BDNF的m RNA显示出下调，而在抗抑郁药物治疗后则其表达上调。与未治疗的研究对象相比，应用药物治疗的重度抑郁患者的BDNF启动子区中具有抑制性组蛋白标记H3K27me3占比较低［194］。不得不说的是，这些结果完全反映了在应激暴露中和抗抑郁治疗后啮齿动物模型BDNF表达水平上述不尽相同的结果。同样，在患有重度抑郁的患者的死后脑中发现了组蛋白去乙酰酶的差异性表达［181，195］。(https://www.daowen.com)
无论是关于小鼠模型还是对人类死后脑的研究，已将组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化与应激暴露或重度抑郁症联系起来。相当多的研究人员通过研究几种不同的组蛋白修饰（包括组蛋白甲基化和乙酰化）与他们感兴趣的基因组上的基因座之间的相互联系，进而联想到针对组蛋白甲基化和乙酰化的治疗措施。然而，与抑郁症相关的HDAC调节改变研究数量相比，目前没有太多地去研究调查组蛋白甲基转移酶与有重度抑郁症状的患者体内参与组蛋白甲基化水平调节的其他重要酶的相关性。而利用转基因小鼠来研究组蛋白甲基转移酶表达对应激敏感性影响的相关研究比较少。有趣的是，W ei等人［189］表明，至少在他们的研究中，由于组蛋白脱乙酰酶Hdac2的上调引起了甲基转移酶G9／Ehmt2的调节发生改变。组蛋白甲基转移酶M ll1，一种与维持H3K4me水平相关的甲基转移酶［196］，对于小鼠前脑和伏隔核中的多巴胺能信号传导至关重要［197］。该项研究支持这样的观点，即基于组蛋白甲基化的药物，如针对M ll1的药物，可能对治疗焦虑症有应用前景［197］。由此可以推测，其他组蛋白甲基化靶标可能在治疗抑郁样表型方面具有一些优势。然而，不像作用于组蛋白脱乙酰酶的药物那样，靶向作用于组蛋白甲基化的潜在药物是不容易获得的。
因此，靶向作用于组蛋白乙酰化已成为选择性的作为表观遗传治疗方法，虽然不尽人意，但是对具有对11种不同组蛋白脱乙酰酶（HDAC1-11）可变药代动力学和不同亲和力的组蛋白脱乙酰酶抑制剂是很容易获得的，并且已经在重度抑郁动物模型中测试了它们的抗抑郁特性。
使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂——曲古抑菌素A治疗在有限的母亲护理、幼年早期创伤和人类忽视的不利条件下饲养的大鼠，其能够改善焦虑行为，但这种现象通常在成年后大鼠中才可见［198］。在对慢性束缚应激后的成年小鼠上观察到了HDACis的类似抗抑郁作用［199］。丁酸钠处理能够挽救在蔗糖偏好测试、尾部悬浮测试和亮／暗测试中表现出来的包括快感缺失的抑郁样和焦虑行为。同样，用组蛋白去乙酰化酶抑制剂MS-275治疗社交失败应激后的小鼠，观察到相似的挽救效果［181］。此外，抗抑郁药物丁酸钠、5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）氟西汀［200］或曲古抑菌素A［201］联合使用，可降低抑郁样行为，这也揭示了HDACis是有价值的附加疗法。
针对在人类死后脑组织和小鼠模型中的研究，已经报道了组蛋白谱和相关组蛋白修饰酶的类似变化，并且已经在抑郁症的动物模型中证实了HDACis的有效性，于是有人提出尝试使用HDACis对严重或治疗耐药性抑郁症患者进行治疗［202］。