8.1.1 CACNA1C与精神疾病
精神分裂症、重度抑郁症和双相情感障碍是三种常见而严重的精神疾病。它们不仅令患者本人和其家人痛苦不堪，而且也成为全社会和全球医疗服务机构的沉重负担。家系、双生子和寄养研究结果均表明这三种精神疾病具有高度遗传性，遗传因素在其发病原因中占有相当比例［1］。利用关联分析，研究者发现了一些与这三种精神疾病关联的遗传易感基因或位点。虽然关联研究的结果经常不一致，同样的结果也很少能在不同的人群中重复证实，但确实存在部分基因或SNP位点在不同种族的人群中被一致性重复证实，钙离子通道CACNA1C基因就是很好的例子。
研究者一致发现，在不同种族的人群中，CACNA1C基因是多种精神疾病共享的风险基因［2－9］。对于高加索人群的GWAS研究证实该基因中的SNP：rs1006737是三种精神疾病——双相情感障碍、精神分裂症和抑郁症的共享遗传风险因素［4，10］。基于家系的关联分析首次报道CACNA1C基因与双相情感障碍存在较弱关联［11］。结 合W TCC（Wellcome Trust Case-Control Consortium）的GWAS研究数据［12］，Sk lar再次报道了CACNA1C基因内的一个SNP：rs1006737与双相情感障碍存在关联（P＝1×10－4，1461个双相情感障碍患者与2008个正常对照）［9］。随后一个更大样本量（4387个双相情感障碍患者和6209个正常对照）的GWAS研究，再次证实rs1006737与双相情感障碍显著关联（P＝7.0×10－8，OR＝1.181）［2］。一些遗传研究发现rs1006737的基因型与精神分裂症（M.Nyegaard等：P＝0.015，OR＝1.160；Bigos等：P＝0.03，OR＝1.77）［5，13］和重度抑郁症相关联［7，14］。Green等在一个GWAS研究中证实与双相情感障碍相关联的一个SNP：rs1006737同时还与精神分裂症（P＝0.034，OR＝1.15）和早期复发性重度抑郁症相关联（P＝0.013，OR＝1.15）［3］。对两个关于双相情感障碍和重度抑郁症所做的GWAS荟萃分析发现：rs1006737与二者作为整体（将双相情感障碍和重度抑郁症看作一种疾病）的关联程度的显著性达到了全基因组范围内的显著性（P＜10－8）［4］。S.Bhat等在一篇综述中详细列出CACNA1C基因在精神疾病遗传学领域取得的进展［15］，详见表8-1。
表8-1 精神疾病CACNA1C基因的遗传学研究进展
（续表）
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注：这些研究中包含一些共有的人群，详细信息见参考文献。
CACNA1C基因位于12p13.3，横跨大约644.7kb基因组区域，编码L-型钙离子通道（LTCC）蛋白的α1C亚单位（Cav1.2，图8-1，图8-2）。CACNA1C基因在不同发育阶段的多种身体组织内表达［16］，包括心血管系统和整个神经系统，特别是在大脑的海马和丘脑中广泛表达［17，18］。CACNA1C基因的表达谱可从UCSC网站上获得（http：／／genome.ucsc.edu／cgi-bin／hgNear？hgsid＝356395729＆near＿search＝uc009zdu.1），见图8-3。
图8-1 Cav1.2拓扑结构图
图8-2 CACNA1C蛋白三维结构
图8-3 CACNA1C基因的表达谱
钙离子通道参与了神经元发育的各个方面，也参与了发育过程和成年期神经元联系的建立和维持［19］。Cav1.2能够调控膜对钙离子的通透性，引起细胞膜去极化，从而激活细胞膜内基因转录等生理功能，这对神经元树突的发育、神经元的存活、神经元突触的可塑性、存储记忆、学习和行为等都至关重要［20－23］。Cav1.2也参与海马、杏仁核和中脑边缘应答和激动系统中的众多神经环路［24，25］。已有研究证实，CACNA1C基因与双相情感障碍相关。双相情感障碍患者的外周血细胞内不论是基底的还是刺激后的钙离子水平，均有升高的现象［26，27］。锂处理的小鼠脑部CACNA1C基因mRNA转录下调，更进一步支持CACNA1C基因与双相情感障碍存在相关性［28］。Cav1.2蛋白和LTCC的电流均有抗抑郁表型的作用，而CACNA1C基因单拷贝敲除后小鼠体内Cav1.2蛋白表达水平和LTCC的电流水平均降低［29］。CACNA1C基因的一个错义突变会导致人患上提摩西综合征，患者的多种器官功能损伤，典型特征是出现心律失常、认知功能障碍、自闭症等［30］，见图8-4、图8-5。以上这些研究均表明CACNA1C基因参与了精神疾病的病理生理过程。
图8-4 提摩西综合征的典型特征：多系功能失调和发育缺陷
Splawski，I.，et al.Cell，2004，119（1）：19－31.
图8-5 Cav1.2提摩西综合征突变位置的拓扑结构图
Splawski，I.，et al.Cell，2004，119（1）：19－31.
上述这些遗传学研究均一致揭示了CACNA1C基因是常规精神疾病的共享风险基因，在这些疾病的发病过程中起了重要作用。尽管证实CACNA1C基因可以增加罹患常规精神疾病的易感性，但CACNA1C基因如何改变精神疾病易感性的潜在机制尚不清楚。CACNA1C基因在不同的人群中被一致发现是多种精神疾病共享的风险基因，但尚未见到关于该基因在汉族人群中与精神疾病相关联的报道。笔者拟以汉族人群为研究对象，探讨CACNA1C基因与精神分裂症和重度抑郁症的关联性。本研究共选取了位于CACNA1C基因的Intron 3中11个tag-SNPs，利用TaqMan分型技术在Fluidigm EP1基因分析平台上，对1235例精神分裂症患者、1045例重度抑郁症患者和1235例对照组展开病例对照关联研究。