8.2.1　ITIHs家族基因与精神疾病

精神分裂症和重度抑郁症是两种常见的精神疾病，具有较高的发病率和遗传性。精神分裂症患者约占世界人口的1%左右，其遗传性约为60%～85%［43］。重度抑郁症同样是一种严重疾病，在大多数国家的患病率为8%～12%，其中个体遗传占40%～50%［44］。由此可见，遗传因素是引起这两种精神疾病的主要风险。大量的关于突变筛查的研究是为了寻找这些遗传风险而开展的。到目前为止，通过运用全新的研究方法，如全基因组关联研究（GWAS）等，已经确定了一些高风险的基因或染色体座位。

全基因组关联研究是一个功能强大、全基因组范围搜索复杂疾病致病位点的高效工具。数个针对欧洲起源人群的全基因组关联研究一致报道了位于染色体3p21上的ITIHs家族基因或区域：ITIH1，ITIH3，ITIH1-ITIH3区域和NEK4-ITIH1-ITIH3-ITIH4区域与精神分裂症和双相情感障碍存在关联。Scott等人通过全基因组关联研究和对双相情感障碍的荟萃分析，首次报道了在欧洲血统的人群中位于ITIH1基因中的非同义突变SNP，rs1042779（Arg595Gln）与双相情感障碍存在较强关联（A rg595Gln，P＝1.8×10－7）［45］。Sk lar等人结合精神分裂症和双相情感障碍的全基因组关联研究发现位于NEK4-ITIH1-ITIH3-ITIH4区域内的rs736408达到了全基因组范围内的显著性水平（combined P＝8.4×10－9 com pared to BPAD P＝2.00×10－7）［8］。Ripke结合了16374病例（包括精神分裂症、分裂情感障碍或双相情感障碍病例）和14044欧洲人群的对照，进行全基因组关联研究，发现位于ITIH3-ITIH4区域内的rs2239547达到全基因组范围内的显著性水平（P＝7.8×10－9）［46］。Hamshere等将精神病学全基因组关联研究协会提供的精神分裂症的全基因组关联数据和他们自己收集的精神分裂症的关联数据结合起来分析［46］，结果再次证实了rs2239547与精神分裂症存在显著关联（P＝3.62×10－10）；同时将精神分裂症和双相情感障碍的分型数据结合分析后发现，该位点也与二者存在较强的关联性［47］。

ITIH1，ITIH3，ITIH4基因均属于丝氨酸蛋白酶抑制剂-α-胰蛋白酶抑制剂（ITI）家族成员。ITI是由轻链bikunin（AMBP编码）和五个同源重链ITIHs（ITIH1，ITIH2，ITIH3，ITIH4，ITIH5基因）组成。ITIHs是细胞外基质（ECM）主要成分，通过与透明质酸相互作用形成稳定的细胞外基质［48］。ITIH1，ITIH3，ITIH4基因均位于染色体3p21，按照H 1-H3-H 4顺序排列。到目前为止，ITIHs分子被证明在炎症［49－52］及癌变发生与转移过程中发挥了特别重要的作用［53－56］。许多研究证实精神疾病与炎症和癌症存在密切联系，已有报道称炎症反应是引起精神分裂症和重度抑郁症的重要病因［57，58］。(https://www.daowen.com)

基于上述理念，我们决定探验ITIHs家族基因所在染色体区域（ITIH1-ITIH3-ITIH4区域）是否与汉族人群中的精神分裂症或重度抑郁症存在关联。