8.1.6　讨论

遗传研究一致发现，CACNA1C基因是精神疾病主要的共享易感基因，在这些疾病的发生中扮演重要的作用。CACNA1C基因位于12p13.3，横跨大约645 kb基因组区域，编码L-型钙离子通道Cav1.2蛋白的α1C亚单位。研究证实钙离子通道参与神经元发育的各个方面并建立和维持发育期和整个成年期的连贯性［19］。先前对双向情感障患者的研究发现，其外周血细胞内的钙离子水平均提高了（不论是基底水平，还是兴奋期水平）［26，27］。这暗示了钙离子信号通路或许在双相情感障碍的发生过程中发挥作用。同时也证实了Cav1.2参与海马、杏仁核和中脑边缘应答和激动系统中的众多神经环路［24，25］。这些证据均强烈地暗示了Cav1.2参与了精神疾病发生的病理生理过程。CACNA1C基因被发现在不同发育时期在身体的多种组织中广泛表达［16］。CACNA1C基因被发现在大脑中广泛表达，尤其是大脑的海马区和丘脑区中［38］。用锂离子处理小鼠的脑部，会导致CACNA1C基因表达水平降低，这个证据也支持CACNA1C基因与双相情感障碍存在关联性［28］。特别是CACNA1C基因的一个错义突变会导致人患有提摩西综合征，该疾病的基本特征是患者的多种器官功能受到损伤，出现心律失常认知功能障碍、自闭症等［30］。CACNA1C基因敲除杂合子成年老鼠，Cav1.2蛋白表达水平和L-型钙离子通道钙离子流均下调，发现小鼠不容易出现抑郁的表型［29］。一个对大样本的研究证实，rs1006737的遗传变异与正常对照的脑部结构域和功能的变化相关联［39］。rs1006737的风险等位基因与CACNA1C基因的表达水平增加相关联，这暗示了该位点的遗传变异或许参与调节该基因的表达［13］。有三个研究均报道了rs1006737的一个风险等位基因与增加脑部灰质容量、总灰质量或者脑部的特殊区域的灰质容量存在关联［40－42］。对高加索人群的全基因组关联研究证实，rs1006737是精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症三种精神疾病的共享遗传风险因素。但在汉族人群中未见到有关该基因与精神疾病的关联报道。为了调查在汉族人群中CACNA1C基因是否与精神分裂症和抑郁症相关联，我们选取了该基因内的11个SNP（rs10774029，rs2239015，rs2239016，rs10848628，rs2283290，rs2238056，rs1006737，rs2239035，rs882194，rs2239037，rs10774037）。我们对1 235个精神分裂症患者、1 045个重度抑郁症患者和1 235个正常对照样本展开对照关联分析，结果成功地重复证实，rs1006737不仅与精神分裂症关联［Pallele＝0.0014，Pgenotype＝0.006，OR＝1.384，最小等位基因频率（MAF）＝0.101］，而且也与重度抑郁症关联（Pallele＝0.0007，Pgenotype＝0.003，OR＝1.425，MAF＝0.103）。我们采用了一种最严格的校正方法——Bonferroni校正法来对研究结果进行校正。经校正后，我们发现rs1006737仍然与精神分裂症（Pallele＝0.014）和重度抑郁症（Pallele＝0.007）存在关联。同时我们还证实另外一个rs2239015与精神分裂症显著相关联（Pallele＝0.0003，Pgenotype＝0.0015；Bonferroni校正后：Pallele＝0.003，Pgenotype＝0.015；OR＝1.249，MAF＝0.355），详见表8-8。同时，我们利用STRUCTURE软件对所得基因分型数据做了人群层化分析，分析结果显示，我们选取的样本不存在人群层化现象，这证实我们的阳性结果并非假阳性结果。因此，我们的发现证实了汉族人群中CACNA1C基因对于精神分裂症和重度抑郁症同样也是一个共享的风险基因。Nyegaard等人选取欧洲人群的976个精神分裂症患者和1 489个健康对照的病例展开对照研究，结果发现rs1006737与精神分裂症存在关联（P＝0.015，OR＝1.16，MAF＝0.361）［5］。Green等人在一个关于来自英国的1 196个反复发作的重度抑郁症患者和15 316个正常对照的关联研究中发现rs1006737与重度抑郁症存在关联（P＝0.013，OR＝1.15，MAF＝0.363）［3］。比较我们的结果与这些在高加索人群中的报道，rs1006737在精神分裂症样本中的MAF为0.101、OR值为1.384，而Nyegaard等人的研究结果中该位点的MAF为0.361，OR为1.16；在重度抑郁症样本中的MAF为0.103，OR值为1.425，而Green等（2010）的研究结果中该位点的MAF为0.363，OR为1.15。比较我们的研究结果与高加索人群中得到的结果，我们发现，rs1006737位点的最小等位基因频率不同，但是OR值的趋势处于相同方向。为了避免人群层化造成假阳性关联结果，我们利用STRUCTURE软件对位于不同染色体的79个SNP的基因分型数据做了人群层化分析，分析结果显示我们采用的样本不存在人群层化现象，从而证实研究所得的阳性结果不是人群层化造成的。

鉴于rs1006737和rs2239015均位于CACNA1C基因的内含子区，二者可能不会对Cav1.2蛋白的结构与功能造成影响。然而，内含子内的变异可能会调控基因的表达。CACNA1C基因转录本中存在广泛的选择性剪切，这就造成了CACNA1C基因存在数千个剪切变异。我们需要做的是证实CACNA1C基因的剪切变异对机体的神经生理学方面造成的后果。如果将来我们能够找到相关问题的答案，这将有助于找到新的精神疾病的治疗目标和方案。同时，将来也很有必要去证实CACNA1C基因在大样本的汉族人群中是否与双相情感障碍存在关联。(https://www.daowen.com)